John Crown, MB, BCh, BAO, BSc, MD, MBA, thảo luận về nghiên cứu trước đây liên quan đến các thuốc ức chế tyrosine kinase kháng HER2 (TKIs) trong điều trị ung thư vú HER2 dương tính, mở rộng dữ liệu theo dõi từ thử nghiệm giai đoạn 2 này, và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục nghiên cứu về sự kết hợp còn chưa được khai thác đầy đủ này.

Mặc dù việc bổ sung lapatinib (thuốc Tykerb) vào phác đồ hóa trị tiền phẫu tiêu chuẩn bao gồm trastuzumab (thuốc Herceptin), docetaxel và carboplatin (TCHL) không cải thiện tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn sớm, nhưng tác dụng đáng kể của nó lên tỷ lệ sống không tái phát (RFS) cho thấy rằng phác đồ kháng HER2 TKI vẫn có thể có giá trị trong liệu pháp tân bổ trợ, theo John Crown, MB, BCh, BAO, BSc, MD, MBA.

Phân tích theo dõi sau 5 năm từ thử nghiệm giai đoạn 2 (NCT01485926) về TCH so với TCHL tiền phẫu đã được trình bày tại Hội nghị Ung thư Vú San Antonio (SABCS) năm 2022 cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) trong nhóm TCHL thấp hơn so với nhóm TCH, với tỷ lệ pCR lần lượt là 51.6% và 52.8% (P =1.000). Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau 5 năm giảm đáng kể từ 31.6% trong nhóm TCH xuống còn 5.4% trong nhóm TCHL (95% CI, 0.041-0.713, P = 0.009). Thời gian trung bình của RFS và tỷ lệ sống tổng thể (OS) chưa đạt được tại thời điểm theo dõi.

Ngoài ra, bệnh nhân sử dụng TCHL gặp tỷ lệ độc tính tiêu hóa cao hơn, bao gồm 32.4% bệnh nhân bị tiêu chảy cấp độ 3 trở lên so với 10.5% ở bệnh nhân dùng TCH (P =.038).

“Đây không phải là một nghiên cứu thay đổi thực hành lâm sàng, nhưng tôi hy vọng nó sẽ hỗ trợ việc tiếp tục nghiên cứu cách khai thác tốt nhất tiềm năng của các thuốc ức chế tyrosine kinase kháng HER2,” Crown nói, tác giả chính của nghiên cứu và giáo sư tại Đại học Dublin, bác sĩ tư vấn ung thư tại Bệnh viện Tư St. Vincent, và chủ tịch Hiệp hội Liệu pháp Phân tử cho Ung thư Ireland tại Dublin.

OncLive®: Hoạt động nào đã được quan sát trước đây khi sử dụng docetaxel và carboplatin tiền phẫu ở ung thư vú HER2 dương tính? Crown

Khi chúng tôi bắt đầu nghiên cứu này khoảng 10 năm trước, có rất nhiều sự quan tâm đến việc sử dụng thuốc TKIs kháng HER2 như một liệu pháp bổ trợ cho trastuzumab, một loại thuốc đã có vai trò rõ ràng trong điều trị ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn sớm. Kết quả là, nhiều nghiên cứu lớn đã được thực hiện trong cả giai đoạn bổ trợ và tân bổ trợ.

Nghiên cứu ALTTO (NCT00490139) không cho thấy lợi ích từ việc bổ sung thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ đầu tiên lapatinib vào trastuzumab và hóa trị truyền thống trong điều trị bổ trợ. Kết quả phức tạp hơn đã xuất hiện từ thử nghiệm Neo ALTTO (NCT00553358) khi so sánh lapatinib cộng với trastuzumab trước phẫu thuật với trastuzumab hoặc lapatinib đơn độc. Trong nghiên cứu đó, không có lợi thế rõ ràng nào được thấy về thời gian sống không bệnh tiến triển, mặc dù có dữ liệu cho thấy bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn bệnh lý có tỷ lệ sống cao hơn.

Xin ông thảo luận về lý do nghiên cứu việc bổ sung thuốc kháng HER2 lapatinib vào carboplatin và docetaxel

Chúng tôi bắt đầu nghiên cứu của mình vì chúng tôi cảm thấy rằng phác đồ hóa trị với docetaxel và carboplatin cần được khám phá với các thuốc nhắm mục tiêu HER2. Một lượng lớn dữ liệu tiền lâm sàng đã gợi ý rằng đây là một sự kết hợp hóa trị rất hợp lý về mặt tác dụng chống ung thư.

Hơn nữa, dữ liệu này gợi ý rằng phác đồ này sẽ không liên quan đến nguy cơ độc tính trên tim như trong phác đồ có trastuzumab và anthracycline. Một lợi thế khác của phác đồ của chúng tôi là liều tối đa của hóa trị và liệu pháp kháng HER2 có thể được sử dụng từ ngày đầu tiên của điều trị.

Có điều gì ông muốn lưu ý về thiết kế của thử nghiệm không?

Đây là một nghiên cứu tương đối nhỏ được thực hiện tại Cộng hòa Ireland. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ban đầu chúng tôi phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào 1 trong 3 nhóm: hóa trị với trastuzumab, lapatinib, hoặc kết hợp cả hai. Tuy nhiên, các dữ liệu khác xuất hiện và cho thấy lapatinib kém hơn trastuzumab, vì vậy chúng tôi đã dừng nhóm đó. Phân tích đã được thực hiện trên hai nhóm còn lại, với 76 bệnh nhân.

Dữ liệu theo dõi chính nào đã được chia sẻ tại SABCS 2022?

Chúng tôi không đạt được mục tiêu chính của mình là tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý. Kết quả này không phải do nghiên cứu thất bại mà vì nhóm đối chứng làm tốt hơn so với dự đoán của chúng tôi. Khoảng 50% bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn bệnh lý ở cả hai nhóm nghiên cứu, do đó rất khó để chứng minh rằng lapatinib vượt trội trong khía cạnh đó.

Tuy nhiên, phân tích theo dõi lâu dài cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống không tái phát (RFS) ở bệnh nhân sử dụng lapatinib tiền phẫu. Tất cả những bệnh nhân này đều hoàn thành một năm sử dụng trastuzumab bổ trợ sau phẫu thuật. Nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để hiểu tại sao một phác đồ không tạo ra sự thay đổi trong pCR lại tạo ra sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong RFS.

Nghiên cứu nào khác về ung thư vú HER2 dương tính đã thu hút sự chú ý của ông tại cuộc họp?

Thú vị là, một nghiên cứu tương tự nhưng lớn hơn một chút được thực hiện bởi đồng nghiệp của tôi, Sarah Hurvitz, MD, từ Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson UCLA, cũng được báo cáo tại SABCS. Tiến sĩ Hurvitz cũng báo cáo tỷ lệ pCR rất cao ở cả hai nhóm thử nghiệm với trastuzumab và lapatinib. Nếu bạn xem xét tất cả 4 nhóm trên cả hai nghiên cứu, tỷ lệ pCR là khoảng 50%. Điều này cho chúng ta biết rằng có thể chúng tôi đã đánh giá thấp tỷ lệ pCR với hóa trị và trastuzumab tối ưu.

Những phát triển nào cần diễn ra để hiểu vai trò của các thuốc kháng HER2 TKIs trong điều trị tân bổ trợ của ung thư HER2 dương tính?

Lĩnh vực này đã thay đổi nhờ sự ra đời của pertuzumab (thuốc Perjeta). Cần có một so sánh trực tiếp về tác dụng phụ để thực sự có được cái nhìn toàn diện về vị trí của các thuốc này trong bối cảnh hiện tại. Lapatinib được biết đến là gây độc tính tiêu hóa, và chúng tôi đã thấy độc tính tiêu hóa trong nghiên cứu của mình.

Thực tế là chúng tôi đã gặp một bệnh nhân bị thủng túi thừa đại tràng sau đó đã hồi phục thành công. Nói chung, tiêu chảy phổ biến hơn. Việc sử dụng thường xuyên các thuốc chống tiêu chảy dự phòng sẽ giảm tần suất tiêu chảy với thuốc kháng HER2 TKIs, nhưng chúng cần được sử dụng một cách thận trọng.

Thông điệp chính của ông về ý nghĩa của nghiên cứu này là gì?

Tổng thể, có thể lĩnh vực này đã bỏ qua phần nào sự phát triển của các thuốc kháng HER2 TKIs. Có rất nhiều sự quan tâm và dữ liệu thú vị về các liên hợp thuốc kháng thể mới, nhưng tôi tin rằng vẫn còn vai trò cho các TKIs cần được khám phá. Nhiều nghiên cứu cơ chế đã được thực hiện để làm sáng tỏ các cơ chế khác nhau của kháng trastuzumab và TKIs. Chúng ta cần sử dụng những cơ chế này để cải thiện điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh HER2 dương tính.

Tác giả Courtney Flaherty

Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm

Tài liệu tham khảo

Crown J, Collins DM, Eustace AJ, et al. Five year follow up of a randomized phase II comparison of neo-adjuvant docetaxel, carboplatin, trastuzumab with or without lapatinib in HER-2 positive breast cancer. Presented at 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Abstract P1-11-09.