Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Fox Chase đã phát hiện ra rằng bơm xuất thuốc MDR1 thúc đẩy sự kháng thuốc đối với một nhóm thuốc mới đầy hứa hẹn gọi là PROTACs—các chimeras nhắm mục tiêu phân hủy protein (proteolysis-targeting chimeras).

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng trong các tế bào ung thư nuôi cấy và mô hình chuột, sự kháng thuốc này đã bị ngăn chặn khi điều trị PROTAC kết hợp với lapatinib (thuốc tykerb), một loại thuốc chặn bơm xuất MDR1 và cũng ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), một oncoprotein phổ biến và là nguyên nhân gây kháng thuốc ung thư.

“Hy vọng là có thể đạt được hiệu quả kép,” Tiến sĩ James S. Duncan, phó giáo sư trong chương trình nghiên cứu Dấu hiệu và Biểu sinh Ung thư tại Fox Chase, cho biết. “Bằng cách kết hợp lapatinib với một loại thuốc PROTAC, chúng tôi có thể ngăn chặn kháng thuốc trung gian qua MDR1 và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì chỉ bằng một tác nhân duy nhất, cho phép bệnh nhân hưởng lợi nhiều hơn từ điều trị với thuốc PROTAC.”

Cách hoạt động của PROTACs

PROTACs là một nhóm thuốc mới đầy hứa hẹn, được gọi là thuốc tiêu hủy protein vì chúng phá hủy protein mục tiêu trong tế bào thông qua con đường phân hủy proteasome. PROTACs có hai đầu chức năng:

Một đầu kết nối với enzyme ubiquitin ligase E3.
Đầu còn lại kết nối với protein gây bệnh, thường là một oncoprotein.

Khi kết nối với ubiquitin ligase, PROTAC đánh dấu protein mục tiêu để bị phân hủy. Tiến sĩ Duncan giải thích:

“Bạn đang chiếm dụng cơ chế proteasome của tế bào ung thư để tiêu hủy oncoprotein.”

Khám phá nguyên nhân gây kháng thuốc PROTAC

Các tế bào ung thư có khả năng cuối cùng sẽ tránh được tác dụng của thuốc, vì vậy các liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu, dù ban đầu có hiệu quả như thế nào, vẫn có khả năng gặp phải kháng thuốc. Để tìm hiểu yếu tố có thể gây ra kháng thuốc PROTAC, Tiến sĩ Duncan và các đồng nghiệp đã cho các tế bào ung thư tiếp xúc với PROTAC và phát hiện ra rằng:

Protein MDR1 tăng đáng kể trong các tế bào phát triển kháng thuốc với PROTAC.
Protein này đã bơm PROTAC ra khỏi tế bào, hạn chế lượng thuốc trong tế bào ung thư.

Sự gia tăng MDR1 cũng đã được liên kết với sự kháng thuốc chống ung thư khác, bao gồm cả hóa trị. Một số loại ung thư có tế bào biểu hiện quá mức MDR1, có thể gây kháng tự nhiên với PROTACs.

Kết hợp Lapatinib và PROTAC

Mặc dù đã có các chất ức chế bơm xuất thuốc nhỏ phân tử, nhưng chúng chưa cho thấy thành công lớn trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, có một số chất ức chế protein kinase như lapatinib, đang được sử dụng để điều trị ung thư và có chức năng kép:

Ức chế kinase
Ức chế hoạt động của bơm xuất thuốc MDR1

Trong các dòng tế bào từ ung thư đại trực tràng biểu hiện quá mức MDR1, Duncan và các đồng nghiệp phát hiện rằng PROTACs nhắm đến MEK1/2 hoặc KRAS chỉ có hiệu quả khi kết hợp với lapatinib. Trong các mô hình chuột, sự kết hợp giữa PROTACs nhắm đến MEK1/2 với lapatinib đã cải thiện sự ức chế các mẫu ung thư đại trực tràng đột biến KRAS biểu hiện quá mức MDR1 so với chỉ dùng PROTAC hoặc lapatinib đơn lẻ, và cũng ngăn chặn được sự kháng thuốc PROTAC.

“Đây là một phát hiện quan trọng vì có nhiều loại ung thư được điều khiển bởi KRAS và/hoặc MEK1/2 và có mức độ cao của bơm xuất MDR1,” Duncan cho biết.

Đề xuất cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai

Dựa trên những kết quả này, việc phong tỏa đồng thời MDR1 có khả năng cần thiết để đạt được lợi ích bền vững từ PROTACs. Các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai nên khám phá sự kết hợp giữa PROTACs và lapatinib, đặc biệt ở những loại ung thư phụ thuộc vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR).

Bảng thông tin chính

Thành phần	Tác dụng
PROTACs	Tiêu hủy protein mục tiêu bằng cơ chế proteasome
MDR1	Protein bơm xuất, đẩy PROTACs ra khỏi tế bào ung thư
Lapatinib	Ức chế MDR1 và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR)

Các phát hiện chính

MDR1 gây kháng thuốc với PROTAC bằng cách đẩy thuốc ra khỏi tế bào ung thư.
Lapatinib có thể ngăn chặn MDR1, cải thiện hiệu quả của PROTAC trong các mô hình tế bào và chuột.
Kết hợp Lapatinib với PROTAC đã tăng cường ức chế ung thư đại trực tràng đột biến KRAS biểu hiện quá mức MDR1.

Tác giả Fox Chase Cancer Center

Đội ngũ biên tập viên Nhà Thuốc An Tâm

Tài liệu tham khảo

Fox Chase Cancer Center. Lapatinib May Boost Effectiveness of Drugs That Destroy Cancer Proteins by Blocking Resistance.
Science Signaling. “The drug efflux pump MDR1 promotes intrinsic and acquired resistance to PROTACs in cancer cells.”