Amy Goodrich, RN, MSN, CRNP và Kirollos S. Hanna, PharmD, BCPS, BCOP, cung cấp tổng quan về bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và vai trò của chất ức chế BTK trong điều trị.

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính và chất ức chế BTK

Amy Goodrich, RN, MSN, CRNP: Xin chào, cảm ơn bạn đã tham gia chương trình OncLive® với chủ đề “Chiến lược quản lý tác dụng phụ và những lưu ý đặc biệt cho bệnh nhân.” Tôi là Amy Goodrich, y tá thực hành tại Trung tâm Ung thư Johns Hopkins Kimmel ở Baltimore, Maryland. Cùng với tôi là đồng nghiệp Kirollos Hanna, Tiến sĩ Dược học, quản lý dược ung thư tại M Health Fairview, Maple Grove, Minnesota; trợ lý giáo sư dược tại Mayo Clinic, Trường Y, và biên tập viên của JADPRO.

Việc điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) liên tục phát triển, và chúng tôi sẽ thảo luận về cách kết hợp các tác nhân mới và cải thiện việc sử dụng các liệu pháp đã được thiết lập. Chúng tôi hy vọng sẽ thảo luận về các phương pháp tiếp cận để quản lý tác dụng phụ ở bệnh nhân CLL ( nhóm bệnh ung thư máu) đang sử dụng thuốc ức chế BTK (Bruton tyrosine kinase), và thúc đẩy tuân thủ điều trị bằng cách duy trì liệu pháp cho bệnh nhân CLL.

Trước hết là thử nghiệm Elevate Relapsed Refractory, đây là một thử nghiệm pha 3 đối đầu, với hơn 500 bệnh nhân CLL đã được điều trị trước đó từ 15 quốc gia. Đây là một nghiên cứu quốc tế và đã so sánh liều chuẩn của ibrutinib (Imbruvica) hoặc acalabrutinib (Calquence), bệnh nhân được ngẫu nhiên phân nhóm. Một số tiêu chí loại trừ chính gồm: bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu như Warfarin hoặc thuốc tương tự bị loại khỏi nghiên cứu này, và thử nghiệm được thực hiện từ năm 2015 đến năm 2017. Liệu pháp ức chế BTK trước đó hoặc liệu pháp ức chế BCL2 (B-cell lymphoma 2) cũng bị cấm; ngoài ra, các chất ức chế bơm proton (PPI) cũng bị loại bỏ, một vấn đề quan trọng đối với acalabrutinib.

Mục tiêu chính là so sánh tính không kém hơn giữa acalabrutinib và ibrutinib, và kết quả về thời gian sống không tiến triển trung vị là tương đương.
Tác dụng phụ: Acalabrutinib có tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn, với 9% tác dụng phụ nghiêm trọng so với 16% ở nhóm ibrutinib. Tăng huyết áp cũng cao hơn ở nhóm ibrutinib.

Hai loại thuốc này đều rất hiệu quả, nhưng acalabrutinib có hồ sơ tác dụng phụ tốt hơn. Kirollos, bạn có muốn nói về thử nghiệm ALPINE không?

Kirollos S. Hanna, PharmD, BCPS, BCOP: Trước khi đi sâu vào thử nghiệm ALPINE, chúng ta cần nhìn lại toàn cảnh điều trị CLL, vốn rất thú vị đối với nhiều bệnh nhân. Như đã được báo cáo từ Hội nghị thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH) cách đây vài tuần, việc sử dụng các chất ức chế BTK không chỉ dưới dạng liệu pháp đơn mà còn trong liệu pháp kết hợp đã trở thành mục tiêu trong các thử nghiệm lâm sàng như ALPINE.

Nghiên cứu này được thực hiện trên bệnh nhân CLL tái phát/kháng trị (relapsed/refractory), không phải là điều trị đầu tay. Các bệnh nhân được ngẫu nhiên nhận zanubrutinib (Brukinsa) hoặc ibrutinib. Kết quả:

Tỷ lệ đáp ứng tổng thể: Bệnh nhân nhận zanubrutinib có tỷ lệ đáp ứng tổng thể cao hơn, với 78,3% so với 62,5% ở nhóm ibrutinib, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.
Tỷ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng: Ưu thế nghiêng về zanubrutinib so với ibrutinib.

Tác dụng phụ

Các bệnh nhân dùng ibrutinib có tỷ lệ mắc các tác dụng phụ cao, dẫn đến nhiều trường hợp phải ngừng điều trị, đặc biệt là các vấn đề về tăng huyết áp, đau khớp, giảm bạch cầu trung tính và rung nhĩ.
Tỷ lệ mắc các rối loạn nhịp tim như rung nhĩ và rung nhĩ thoáng qua ở nhóm dùng zanubrutinib thấp hơn nhiều so với nhóm dùng ibrutinib, với tỷ lệ lần lượt là 2,5% và 10,1%, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.

Một nghiên cứu khác đáng chú ý là SEQUOIA, nghiên cứu vai trò của zanubrutinib trong điều trị bệnh nhân CLL ở giai đoạn đầu. Nghiên cứu so sánh zanubrutinib với hóa miễn dịch trị liệu gồm bendamustine và rituximab (BR). Nghiên cứu này có ba nhánh:

Nhánh 1: So sánh BR với zanubrutinib, bệnh nhân có nguy cơ cao như mất đoạn 17p không được đưa vào nhánh này.
Nhánh 2: Gồm các bệnh nhân có yếu tố di truyền nguy cơ cao và được điều trị với zanubrutinib mà không ngẫu nhiên hóa.
Nhánh 3: Kết hợp BTK với BCL2.

Hóa miễn dịch trị liệu đã giảm đi trong thời đại của các chất ức chế BTK, nhưng SEQUOIA vẫn cung cấp thông tin giá trị. Một nghiên cứu quan trọng khác là BRUIN, xem xét chất ức chế BTK mới là pirtobrutinib, chất này không liên kết cộng hóa trị với BTK. Một vấn đề hiện tại của các chất ức chế BTK là chúng liên kết cộng hóa trị với BTK và bị ảnh hưởng bởi đột biến C481, gây kháng thuốc ở một số bệnh nhân CLL.

Khi so sánh với các chất ức chế BTK đã được FDA phê duyệt trước đó, pirtobrutinib không bị ảnh hưởng bởi đột biến này, có thể là lựa chọn thay thế tốt hơn cho bệnh nhân không dung nạp được các chất ức chế BTK thông thường. Trong thử nghiệm pha 1/2 BRUIN, pirtobrutinib được đánh giá trên hơn 300 bệnh nhân có khối u tế bào B, trong đó có 170 bệnh nhân mắc CLL hoặc SLL (small lymphocytic lymphoma).

Kết quả nghiên cứu BRUIN:

Liều khuyến cáo: 200 mg/ngày.

Trong số 170 bệnh nhân CLL hoặc SLL:

86% đã từng sử dụng chất ức chế BTK.
90% đã được điều trị bằng kháng thể đơn dòng anti-CD20 như rituximab hoặc obinutuzumab.
82% đã được điều trị hóa trị.
Khoảng một phần ba bệnh nhân đã điều trị bằng chất ức chế BCL2 (venetoclax).
Khoảng một phần năm đã sử dụng chất ức chế PI3K.

Tác dụng phụ chính:

Mệt mỏi xảy ra ở khoảng 20% bệnh nhân.
Tiêu chảy gặp ở 70% bệnh nhân.
Tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc 4 phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính.
Tỷ lệ xuất huyết và tăng huyết áp thấp, lần lượt là 2% và 1%.

Hiệu quả:

Trong nhóm 139 bệnh nhân có thể đánh giá được, 63% có đáp ứng và gần 70% trong số đó là thuyên giảm một phần (PR).
Điều này đặc biệt thú vị trong điều trị CLL, ngay cả ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng chất ức chế BTK trước đó.

Các dữ liệu từ những thử nghiệm như Elevate Relapsed Refractory, ALPINE, SEQUOIA, và BRUIN cho thấy tiềm năng to lớn của các chất ức chế BTK mới như acalabrutinib, zanubrutinib, và pirtobrutinib trong điều trị CLL, với hồ sơ tác dụng phụ cải thiện và khả năng kết hợp với các liệu pháp khác như BCL2.

Amy Goodrich, RN, MSN, CRNP: VenO được sử dụng trong điều trị dòng đầu tiên và VenR ở dòng thứ hai. Lý do điều này rất hấp dẫn là, thứ nhất, các phác đồ này có thời gian điều trị hữu hạn nhưng vẫn có thể đưa bệnh nhân vào trạng thái dư lượng tối thiểu (MRD), nghĩa là không phát hiện được khối u trong xét nghiệm MRD; giúp bệnh nhân đạt được thuyên giảm sâu nhờ vào các phác đồ dựa trên venetoclax kết hợp với kháng thể đơn dòng chống CD20.

Nghiên cứu này, theo hướng đó, là thử nghiệm GLOW, một liệu pháp điều trị ban đầu. Chúng ta đã thảo luận về các thử nghiệm tái phát/kháng trị, nhưng đây là liệu pháp điều trị ban đầu, và những bệnh nhân trong thử nghiệm này là những người lớn tuổi, hoặc những bệnh nhân trẻ hơn nếu họ có điểm SEER cao hoặc suy thận; không phải những bệnh nhân trẻ hoàn hảo.

Những bệnh nhân có mất đoạn 17p hoặc đột biến TP53 đã bị loại khỏi nghiên cứu này, điều này khiến cho việc áp dụng kết quả trong thực hành lâm sàng gặp nhiều khó khăn. Mục tiêu chính của nghiên cứu là giảm nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong đến 78%. Tiêu chí đánh giá là thời gian sống không tiến triển và các chỉ số MRD qua tủy xương và máu ngoại vi.

Hơn 200 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên tham gia thử nghiệm, với độ tuổi trung bình là 71, điều này phù hợp với nhóm bệnh nhân này, và có sự ưu thế nhẹ về giới tính nam, điều này cũng phản ánh đúng thực tế. Sau 27,7 tháng theo dõi trung bình, thời gian sống không tiến triển cao hơn đáng kể trong nhóm ibrutinib/venetoclax so với chlorambucil và obinutuzumab. Thời gian sống không tiến triển trung vị vẫn chưa đạt được trong hai nhóm sử dụng các chất ức chế phân tử nhỏ so với nhóm chlorambucil (thuốc leukeran) và obinutuzumab. Đây là điều mà chúng ta sẽ tiếp tục theo dõi.

Chỉ số MRD cao hơn đáng kể trong nhóm ibrutinib kết hợp venetoclax, và không có nhiều khác biệt giữa tủy xương và máu ngoại vi. Đây là một yếu tố quan trọng vì khi chúng ta cố gắng đưa bệnh nhân vào trạng thái MRD không phát hiện được, điều quan trọng là phải hiểu liệu chúng ta có cần phải làm tủy xương hay chỉ cần gửi mẫu máu ngoại vi. Ngoài các thử nghiệm lâm sàng, chúng ta đã giảm việc làm tủy xương ở bệnh nhân CLL, điều mà họ rất hoan nghênh.

Với ibrutinib và venetoclax, 84% bệnh nhân duy trì được trạng thái MRD không phát hiện được từ thời điểm kết thúc điều trị trong 3 tháng và kéo dài đến 1 năm. Chúng ta đang chờ đợi thêm dữ liệu để xác định thời gian duy trì trạng thái MRD không phát hiện được. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cũng cao hơn trong nhóm venetoclax kết hợp ibrutinib, và bệnh nhân duy trì điều trị trong 13 tháng so với 5 tháng ở nhóm điều trị khác. Phác đồ này gồm 3 chu kỳ ibrutinib và chu kỳ thứ tư là venetoclax, với hai thuốc kết hợp được sử dụng trong 1 năm.

Liệu pháp này được dự kiến kéo dài 15 tháng, trong khi liệu pháp với chlorambucil và obinutuzumab kéo dài 6 tháng; phần lớn bệnh nhân đã hoàn thành phần lớn liệu trình của họ. Khi xem xét hai loại thuốc này, giảm bạch cầu trung tính là tác dụng phụ phổ biến nhất với tỷ lệ 35%. Tiêu chảy khá dễ kiểm soát với tỷ lệ 10%, và tăng huyết áp là 7%. Tùy thuộc vào việc liệu phác đồ này có được chấp thuận hay không và liệu chúng ta có bắt đầu sử dụng nó trong thực hành lâm sàng hay không, sẽ có những thách thức trong việc quản lý số lượng bạch cầu trung tính. Chúng tôi đang phải đối mặt với vấn đề này với các tác nhân điều trị hiện tại. Bạn có những lưu ý gì khác về các vấn đề an toàn khi sử dụng kết hợp này không?

Kirollos S. Hanna, PharmD, BCPS, BCOP: Ngoài các tác dụng phụ quen thuộc mà chúng ta đã biết với các thuốc ức chế BTK, trong các nhóm điều trị kết hợp, việc giảm bạch cầu trung tính rất đáng chú ý. Khi bạn kết hợp chúng, đây sẽ là điều cần theo dõi cẩn thận. Khi điều trị các bệnh nhân này, bạn có thể cần bắt đầu với dự phòng nhiễm trùng, dự phòng kháng nấm, hoặc thậm chí hỗ trợ yếu tố tăng trưởng ở một số bệnh nhân nhất định. Nhưng đối với những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính, tình trạng này sẽ rất nghiêm trọng.

Chúng tôi đã thấy rằng 3 chất ức chế BTK mới tiếp tục mở rộng chỉ định và phạm vi sử dụng trong các bệnh lý ác tính tế bào B, nhưng điều quan trọng là chúng ta phải thảo luận về một số khác biệt trong dược động học, dược lực học của các liệu pháp này, vì có sự khác biệt nhất định. Khi xem xét riêng về CLL, chúng ta có 2 loại thuốc được FDA phê duyệt, acalabrutinib và ibrutinib. Trong các bệnh lý tế bào B khác, thông tin này cũng rất quan trọng, chẳng hạn như trong u lympho tế bào vỏ. Tất cả 3 loại thuốc đều đã được FDA phê duyệt, và khi nhìn vào hướng dẫn NCCN (Mạng lưới toàn diện về ung thư quốc gia) cho CLL/SLL, họ có đề cập đến zanubrutinib. Bạn có thể sử dụng zanubrutinib dựa trên những gì chúng ta đã biết và các hướng dẫn hỗ trợ điều này, mặc dù thuốc này chưa được FDA phê duyệt. Những liệu pháp này có một số thách thức.

So sánh các loại thuốc ức chế BTK

Thuốc	Đường dùng	Liều lượng	Thời gian dùng	Đặc điểm
Ibrutinib	Viên nén, viên nang	1 viên/ngày	Đơn giản cho bệnh nhân	Dễ sử dụng nhưng khó giảm liều
Acalabrutinib	Viên nang	2 lần/ngày	Cần lưu ý tương tác với thức ăn	Đang được cải tiến công thức
Zanubrutinib	Viên nang	160-320 mg/ngày (1 hoặc 2 lần/ngày)	Linh hoạt về lịch trình liều dùng	Không ảnh hưởng bởi độ axit dạ dày

Ví dụ, ibrutinib có sẵn dưới dạng viên nang và viên nén. Nếu bạn sử dụng dạng viên nén, đó là 1 viên một lần một ngày, rất dễ dàng để bệnh nhân tuân thủ, theo dõi. Tuy nhiên, việc giảm liều có thể trở nên khó khăn nếu bệnh nhân gặp tác dụng phụ. Nếu họ đang sử dụng liều chuẩn 420 mg cho CLL, việc giảm liều rất khó thực hiện. Tôi không thể yêu cầu họ dùng ba phần tư viên thuốc. Hiện có các chương trình đổi thuốc, nhưng đây là điều chúng ta phải chú ý với một số bệnh nhân.

Viên nang cũng có sẵn, nhưng đôi khi về mặt kinh tế, có thể khó đạt được liều 420 mg. Hệ thống y tế có thể tốn kém hơn nếu sử dụng dạng viên nang, nhưng bạn cũng phải hướng dẫn bệnh nhân uống 3 viên nang thay vì 1 viên nén, điều này có thể là thách thức đối với bệnh nhân. Các loại thuốc này có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Nhiều người không hiểu rằng thực phẩm có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc. Thức ăn giàu chất béo, nhiều calo có thể làm tăng AUC (diện tích dưới đường cong) của ibrutinib, vì vậy bạn cần lưu ý nếu thấy bệnh nhân có nhiều tác dụng phụ hơn; hãy thảo luận với họ về điều này.

Đối với acalabrutinib, điều ngược lại, thức ăn nhiều chất béo, nhiều calo có thể giảm hấp thu thuốc. Một vấn đề lớn với acalabrutinib là nếu bệnh nhân thường xuyên sử dụng thuốc ức chế axit. Đây là lý do tại sao thức ăn giàu chất béo, nhiều calo có thể làm trung hòa độ axit trong dạ dày và giảm hấp thu acalabrutinib.

Các thuốc phổ biến chứa Chlorambucil bao gồm

Leukeran: Đây là dạng thương mại phổ biến nhất của Chlorambucil, được sử dụng chủ yếu trong điều trị bệnh bạch cầu mãn tính dòng lympho (CLL), lymphoma Hodgkin và một số loại lymphoma không Hodgkin.

Dạng: Viên nén 2mg
Nhà sản xuất: GlaxoSmithKline

Chlorambucil Generic: Các phiên bản thuốc generic của Chlorambucil được sản xuất bởi nhiều hãng dược phẩm khác nhau, thường dùng trong điều trị các loại ung thư tương tự như Leukeran như: thuốc celkeran, thuốc chlorasp-2, thuốc leukeran, thuốc Chloramax,….

Tác giả: Amy Goodrich, RN, MSN, CRNP

Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm

Nguồn: https://www.onclive.com/view/chronic-lymphocytic-leukemia-and-btk-inhibitors