Sử dụng CDK 4/6 kết hợp liệu pháp nội tiết trong ung thư vú di căn

Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích dữ liệu từ bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn có thụ thể hormone dương tính, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 âm tính (HER2-), để xác định xem các đặc điểm của bệnh nhân hoặc khối u có liên quan đến mức độ lợi ích khác nhau khi kết hợp chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK) với thuốc nội tiết. Tất cả các nhóm bệnh nhân đều có lợi ích khi thêm chất ức chế CDK vào liệu pháp nội tiết.

Thách thức khoa học

Cyclin-dependent kinase (CDK) là các enzyme đóng vai trò quan trọng trong phân chia tế bào, làm cho chúng trở thành mục tiêu điều trị tiềm năng cho một số loại ung thư, bao gồm ung thư vú. Chất ức chế CDK 4/6 khi kết hợp với liệu pháp nội tiết (chất ức chế aromatase hoặc fulvestrant) đã được FDA phê duyệt để điều trị bậc 1 hoặc bậc 2 cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn HR+, HER2-.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, không phải tất cả bệnh nhân đều có mức độ hưởng lợi như nhau từ cùng một phương pháp điều trị. Hiệu quả điều trị có thể khác nhau do các đặc điểm của bệnh nhân như tuổi tác và chủng tộc, hoặc do các đặc điểm của khối u, chẳng hạn như sự hiện diện của một hoặc cả hai thụ thể hormone, hoặc ung thư đã di căn khi được chẩn đoán lần đầu.

Số lượng bệnh nhân trong các nhóm phân nhóm, trong đó bệnh nhân được nhóm lại theo một số đặc điểm nhất định, thường bị giới hạn trong một thử nghiệm. Tuy nhiên, bằng cách nhóm bệnh nhân có chung một hoặc nhiều đặc điểm trên nhiều thử nghiệm, có thể khám phá xem một hoặc nhiều yếu tố này có liên quan đến mức độ hưởng lợi khác nhau từ phương pháp điều trị hay không.

Nghiên cứu các đặc điểm bệnh nhân hoặc khối u ảnh hưởng đến hiệu quả của chất ức chế CDK

Các nhà nghiên cứu CDER đã điều tra xem liệu việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết có cải thiện thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) ở một số nhóm bệnh nhân ung thư vú HR+, HER2- tiến triển hoặc di căn hay không. Họ đã tổng hợp dữ liệu từ 7 thử nghiệm lâm sàng ung thư vú được gửi lên FDA để hỗ trợ các đơn đăng ký tiếp thị thuốc đã được phê duyệt trước ngày 1 tháng 1 năm 2019.

Tổng cộng, 7 thử nghiệm này bao gồm 4.200 bệnh nhân, cho phép tăng kích thước mẫu cho mỗi phân nhóm được phân tích, so với kích thước mẫu của bất kỳ thử nghiệm đơn lẻ nào. Trong mỗi thử nghiệm, những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên nhận một liệu pháp nội tiết (chất ức chế aromatase [letrozole – thuốc Femara hoặc anastrozole – thuốc Arimidex] hoặc fulvestrant) cùng với chất ức chế CDK 4/6 hoặc giả dược.

Các phân nhóm được lựa chọn dựa trên dữ liệu trước đây về các đặc điểm liên quan đến khả năng đáp ứng liệu pháp nội tiết ở bệnh nhân ung thư vú. Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích các phân nhóm sau: tuổi ≤ 40, âm tính với thụ thể progesterone, thời gian từ khi chẩn đoán đến khi tái phát ngắn hơn (nghĩa là thời gian sống không bệnh ngắn), bệnh di căn tại thời điểm chẩn đoán và di căn nội tạng như gan hoặc phổi, tất cả đều được coi là có liên quan đến khối u xâm lấn hơn về mặt sinh học và giảm độ nhạy cảm với liệu pháp nội tiết.

Ngược lại, ung thư vú có mô học dạng tiểu thùy và ung thư vú chỉ di căn đến xương có thể ít xâm lấn hơn về mặt sinh học và đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết đơn thuần. Bảng 1 cho thấy các phân nhóm bệnh nhân ung thư vú được gộp từ 7 thử nghiệm để phân tích thăm dò.

Kết quả

Việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào chất ức chế aromatase như là liệu pháp đầu tiên đã kéo dài thời gian PFS trung vị thêm 13,1 tháng (khoảng 13,0-13,3 tháng trong từng thử nghiệm, 1 thử nghiệm không thể ước tính trung vị) (Bảng 1). Việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào fulvestrant, bất kể liệu pháp ở bậc nào, cũng kéo dài PFS trung vị thêm 7,4 tháng (khoảng 6,8-7,8 tháng trong từng thử nghiệm). Thật vậy, PFS tăng bất kể liệu pháp nội tiết là chất ức chế aromatase hay fulvestrant.

Quan trọng hơn, sự gia tăng PFS trung vị được quan sát thấy trong tất cả các phân nhóm lâm sàng (Bảng 2) cũng như trên các nhóm tuổi và dân tộc (Bảng 3). Chỉ các kết quả của các phân nhóm dân tộc da trắng và châu Á được báo cáo, do số lượng nhỏ bệnh nhân thuộc các chủng tộc hoặc dân tộc khác tham gia vào 7 thử nghiệm.

Dựa trên kết quả của phân tích tổng hợp, việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết cho thấy lợi ích PFS nhất quán cho tất cả các phân nhóm được phân tích. Kết quả này sẽ cung cấp thông tin cho quá trình ra quyết định lâm sàng liên quan đến lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng chất ức chế CDK 4/6 kết hợp với liệu pháp nội tiết so với liệu pháp nội tiết đơn thuần và củng cố quan điểm rằng tất cả bệnh nhân ung thư vú HR+, HER2- di căn nên được điều trị bằng chất ức chế CDK kết hợp với liệu pháp nội tiết theo chỉ định của FDA.

Hệ quả

Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích nhiều phân nhóm quan trọng của bệnh nhân được điều trị bằng các liệu pháp hiện đại dựa trên hormone. Lợi ích của việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết là nhất quán trên tất cả các phân nhóm, cung cấp dữ liệu quan trọng cho bác sĩ và bệnh nhân trong quá trình ra quyết định điều trị. Nghiên cứu này cũng sẽ cung cấp thông tin cho việc thiết kế và phân tích các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai về ung thư vú di căn HR+, HER2-.

Hướng đi tương lai

Các nhà nghiên cứu CDER khuyến nghị nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn mô học có thể dự đoán phản ứng hoặc kháng với chất ức chế CDK 4/6. Những nghiên cứu này sẽ giúp xác định các bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết đơn thuần, cũng như xác định những bệnh nhân không có lợi từ các phác đồ hiện tại và nên được khuyến khích tham gia các thử nghiệm lâm sàng với các tác nhân mới.

Tham khảo
Gao JJ, Cheng J, Bloomquist E, et al. Điều trị bằng chất ức chế CDK4/6 cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển HR+, HER2-: phân tích tổng hợp từ FDA Hoa Kỳ. Lancet Oncol. 2020;21(2):250-260. doi:10.1016/S1470-2045(19)30804-6.

Gao JJ, Cheng, J, Beaver, JA, Prowell, TM. Sự khác biệt về đặc điểm ung thư vú và đáp ứng với chất ức chế CDK4/6 dựa trên chủng tộc – trả lời của tác giả. Lancet Oncol. 2020;21(3). doi:10.1016/S1470-2045(20)30095-4.

Bảng 1. Tỷ lệ sống sót không tiến triển trên tất cả các nghiên cứu gộp

Bệnh nhân, n Sự kiện, n/Bệnh nhân, N (%) Tỷ lệ nguy hiểm 1 PFS trung bình (95% CI 2 ), Tháng Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng
CDKI + Hoocmon Thuốc giả + Hormone Tổng thể (95% CI) Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân CDKI + Hoocmon Thuốc giả + Hormone Tổng thể Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân
Tất cả các thử nghiệm gộp lại 4200 1192/2616 (46%) 982/1584 (62%) 0,59 (0,54‑0,64) 0,50‑0,61 8.8 6,8‑13,3 MNE trong một thử nghiệm
Chất ức chế aromatase (điều trị đầu tiên) 2252 552/1320 (42%) 532/932

(57%)

0,55 (0,49‑0,62) 0,54‑0,56 28.0 (25.3‑29.1) 14,9 (14,0‑16,7) 13.0 13,0‑13,3 MNE trong một thử nghiệm
Tất cả các thử nghiệm Fulvestrant 1948 640/1296 (49%) 450/652

(69%)

0,58 (0,51‑0,65) 0,50‑0,61 7.4 6,8‑7,8
Fulvestrant (cài đặt tuyến đầu) 396 87/262 (33%) 70/134

(52%)

0,58 (0,42‑0,80) 0,52‑0,59 Đông Bắc

(22.4‑Đông Bắc)

18,6 (14,8‑23,5) Đông Bắc MNE trong hai thử nghiệm
Fulvestrant (cài đặt hàng thứ hai và hơn thế nữa) 1552 553/1034 (53%) 380/518

(73%)

0,56 (0,49‑0,64) 0,50‑0,61 6.9 5,5-7,3
Viết tắt: CDKI, chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin; CI, khoảng tin cậy; MNE, trung vị không ước tính được; NE, không ước tính được; PFS, thời gian sống không tiến triển
1 Ước tính bằng mô hình hồi quy Cox với phương pháp điều trị là biến phụ thuộc duy nhất.
2 Ước tính Kaplan–Meier, chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm gộp trong bối cảnh điều trị ban đầu.

Bảng 2. Hiệu quả trên các phân nhóm lâm sàng bệnh lý

Nhóm con Bệnh nhân, n Sự kiện, n/Bệnh nhân, N (%) Tỷ lệ nguy hiểm 1 Trung vị 2 PFS (95% CI 3 ), Tháng Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng
CDKI + Hoocmon Thuốc giả + Hormone Tổng thể (95% CI) Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân CDKI + Hoocmon Thuốc giả + Hormone Tổng thể Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân
Thụ thể progesterone âm tính
Tổng thể 740 229/459 (50%) 200/281 (71%) 0,51 (0,43‑0,62) 0,40‑0,57 9.2 7,3‑18,1; NE trung bình trong một thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 273 62/155 (40%) 81/118 (69%) 0,40 (0,29‑0,56) 0,40‑0,42 27,5 (18,2‑29,5) 9,4 (5,6‑13,0) 18.1 8,5‑18,1; NE trung bình trong một thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 467 167/304 (55%) 119/163 (73%) 0,56 (0,44‑0,71) 0,51‑0,57 7.0 7.3‑9.8
Thụ thể progesterone dương tính
Tổng thể 2719 697/1667 (42%) 599/1052 (57%) 0,64 (0,57‑0,71) 0,49‑0,64 7.9 6,2‑12,6; NE trung bình trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1295 243/710 (34%) 288/585 (49%) 0,59 (0,50‑0,70) 0,56‑0,60 29.1 (26.2‑Đông Bắc) 16,6 (14,8‑19,4) 12,5 12,6 trong một thử nghiệm; NE trung bình trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 1424 454/957 (47%) 311/467 (67%) 0,60 (0,52‑0,69) 0,49‑0,64 5.8 6.2-8.3
Không có bệnh ≤ 12 tháng
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 180 70/114 (61%) 48/66

(73%)

0,58 (0,40‑0,84) 0,45‑1,63 16,9 (14,1-24,6) 11.1 (8.3‑16.7) 5.8 0,8‑5,9; NE trung bình trong hai thử nghiệm
Không có bệnh > 12 tháng
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1181 283/675 (42%) 292/506 (58%) 0,55 (0,47‑0,65) 0,52‑0,61 27,5 (22,6‑29,5) 14.0 (13.0‑16.5) 13,5 5.8‑14.3
Bệnh di căn khi chẩn đoán
Tổng thể 1222 309/772 (40%) 250/450 (56%) 0,59 (0,50‑0,70) 0,30‑0,72 11.6 5,6‑16,5; NE trung bình trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 752 168/450 (37%) 156/302 (52%) 0,56 (0,45‑0,69) 0,30‑0,69 30,8 (27,5‑36,5) 17,6 (14,9‑22,5) 13.2 5,6‑16,5; NE trung bình trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 470 141/322 (44%) 94/148

(64%)

0,58 (0,45‑0,76) 0,37‑0,72 9.3 5.8‑11.8
Không có bệnh di căn khi chẩn đoán
Tổng thể 2943 871/1820 (48%) 722/1123 (64%) 0,59 (0,53‑0,65) 0,51‑0,63 8.1 6.1‑15.9
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1495 381/866 (44%) 375/629 (60%) 0,55 (0,48‑0,64) 0,51‑0,63 27,1 (22,6‑28,0) 14,0 (12,9‑15,6) 13.1 6.4‑15.9
Thử nghiệm Fulvestrant 4 1448 490/954 (51%) 347/494 (70%) 0,58 (0,50‑0,66) 0,54‑0,59 6.0 6.1-8.3
Mô học tiểu thùy 5
Tổng thể 269 111/186 (60%) 64/83

(77%)

0,58 (0,43‑0,80) 0,32‑1,07 6.9 −3,9‑12,0
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 144 58/97 (60%) 36/47

(77%)

0,60 (0,39‑0,91) 0,48‑1,07 23,6 (16,1-28,1) 16.1 (10.8‑22.4) 7,5 −3,9‑9,8
Thử nghiệm Fulvestrant 4 125 53/89 (60%) 28/36

(78%)

0,43 (0,27‑0,70) 0,32‑0,57 9.3 4.3‑12.0
Mô học ống dẫn
Tổng thể 1488 499/988 (51%) 357/500 (71%) 0,53 (0,46‑0,61) 0,45‑0,55 10.7 5.9‑15.3
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 778 248/513 (48%) 186/265 (70%) 0,51 (0,42‑0,62) 0,45‑0,55 28.1 (24.3‑32.8) 14.0 (11.2‑16.7) 14.1 14.1‑15.3
Thử nghiệm Fulvestrant 4 710 251/475 (53%) 171/235 (73%) 0,52 (0,43‑0,63) 0,49‑0,49 6.7 5,9-11,0
Di căn xương
Tổng thể 946 228/594 (38%) 199/352 (57%) 0,54 (0,45‑0,66) 0,38‑0,70 11.3 3.6‑25.3; MNE trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 493 102/284 (36%) 107/209 (51%) 0,51 (0,38‑0,67) 0,40‑0,70 33,6 (28,0‑Đông Bắc) 17,5 (16,2‑25,2) 16.1 3.6‑25.3; MNE trong hai thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 453 126/310 (41%) 92/143

(64%)

0,53 (0,40‑0,69) 0,38‑0,62 8.7 5.5‑10.3
Không di căn xương
Tổng thể 3254 964/2022 (48%) 783/1232 (64%) 0,60 (0,54‑0,66) 0,47‑0,68 8.2 6.4‑14.8; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1759 450/1036 (43%) 425/723 (59%) 0,56 (0,49‑0,64) 0,50‑0,62 25,7 (22,8‑28,1) 14.0 (13.1‑15.2) 11.7 9,4‑14,8; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 1495 514/986 (52%) 358/509 (70%) 0,59 (0,52‑0,68) 0,47‑0,68 7.1 6,4-7,6
Di căn gan hoặc phổi
Tổng thể 2094 659/1285 (51%) 540/809 (67%) 0,58 (0,52‑0,65) 0,44‑0,65 7,5 5.9‑9.1; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1111 299/639 (47%) 291/472 (62%) 0,55 (0,47‑0,65) 0,44‑0,62 21,8 (19,4‑25,3) 13.0 (11.3‑13.8) 8.8 6.4‑9.1; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 983 360/646 (56%) 249/337 (74%) 0,56 (0,47‑0,65) 0,47‑0,65 7.9 5.9‑9.1
Không di căn gan hoặc phổi
Tổng thể 2106 533/1331 (40%) 442/775 (57%) 0,59 (0,52‑0,67) 0,50‑0,66 11,5 5.4‑16.8; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 1141 253/681 (37%) 241/460 (52%) 0,55 (0,46‑0,66) 0,51‑0,66 31,8 (28,1‑39,1) 19.2 (16.6‑22.3) 12,6 5.4‑16.8; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 965 280/650 (43%) 201/315 (64%) 0,59 (0,49‑0,71) 0,50‑0,64 8.1 6.3‑10.7
Tuổi ≤ 40 năm
Tổng thể 282 70/164 (43%) 82/118

(69%)

0,54 (0,39‑0,75) 0,35‑0,92 8.7 3.3‑8.4; MNE trong ba thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 193 45/106 (42%) 61/87

(70%)

0,50 (0,34‑0,74) 0,35‑0,92 19,8 (16,7‑Đông Bắc) 11.2 (7.5-13.9) 8.6 3.3 trong một thử nghiệm; MNE trong ba thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 89 25/58 (43%) 21/31

(68%)

0,65 (0,54‑0,65) 0,46‑0,80 6.8 5.1-8.4
Tuổi > 40 năm
Tổng thể 3918 1122/2452 (46%) 900/1466 (61%) 0,59 (0,54‑0,65) 0,49‑0,62 8.8 7.4‑13.3; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase 2059 507/1214 (42%) 471/845 (56%) 0,56 (0,49‑0,64) 0,54‑0,57 28,0 (26,2‑30,8) 15,6 (14,2‑17,0) 12.4 8.0‑13.3; MNE trong một thử nghiệm
Thử nghiệm Fulvestrant 4 1859 615/1238 (50%) 429/621 (69%) 0,57 (0,51‑0,65) 0,49‑0,62 7.3 7.4‑7.7

Viết tắt: CDKI, chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin; CI, khoảng tin cậy; MNE, trung vị không ước tính được; NE, không ước tính được; PFS, thời gian sống không tiến triển
1 Ước tính bằng mô hình hồi quy Cox với phương pháp điều trị là biến số phụ duy nhất.
2 Ước tính Kaplan–Meier, chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm gộp trong bối cảnh điều trị ban đầu.
3 Ước tính bằng phương pháp Brookmeyer Crowley thông qua phép biến đổi log-log.
4 Kết quả trong các phân nhóm chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm Fulvestrant gộp, bất kể phương pháp điều trị nào, do dữ liệu không đủ trong bối cảnh điều trị ban đầu.
5 Thử nghiệm cho thấy sự khác biệt trung vị là −3,9 trong PFS với tỷ lệ nguy cơ là 1,07 có quy mô mẫu bệnh nhân có khối u mô học thùy rất nhỏ.

Bảng 3. Sự sống còn không tiến triển theo chủng tộc trong các thử nghiệm thuốc ức chế CDKI 4/6 cộng với thuốc ức chế Aromatase

Loài Số bệnh nhân PFS trung bình, CDKI + AI, Tháng (95% CI) PFS trung bình, giả dược + AI, tháng (95% CI) Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng Sự khác biệt trong phạm vi PFS trung bình ước tính trong các thử nghiệm riêng lẻ, tháng Nhân sự

(95% CI)

Phạm vi HR trong các thử nghiệm cá nhân
Tất cả bệnh nhân 2252 28.0

(25.3-29.1)

14,9

(14,0-16,7)

13.1 13.0‑13.3; MNE trong một thử nghiệm 0,55 (0,49‑0,62) 0,54‑0,56
Trắng 1594 26,2

(22.8‑28.1)

15,6

(14,0-16,9)

10.6 6.8‑13.2; MNE trong một thử nghiệm 0,60 (0,52‑0,69) 0,56‑0,68
Châu Á 438 29.1

(26.0‑Đông Bắc)

13.0

(9,7-14,8)

16.1 11,9 trong một thử nghiệm; MNE trong ba thử nghiệm 0,41 (0,31‑0,54) 0,33‑0,55

Từ viết tắt: CDKI, chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin; CI, khoảng tin cậy; HR, tỷ lệ nguy cơ; MNE, trung vị không ước tính được; NE, không ước tính được; PFS, thời gian sống không tiến triển

Tác giả fda.gov

Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm

Rate this post

Để lại một bình luận

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *