Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích dữ liệu từ bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn có thụ thể hormone dương tính, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 âm tính (HER2-), để xác định xem các đặc điểm của bệnh nhân hoặc khối u có liên quan đến mức độ lợi ích khác nhau khi kết hợp chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK) với thuốc nội tiết. Tất cả các nhóm bệnh nhân đều có lợi ích khi thêm chất ức chế CDK vào liệu pháp nội tiết.
Thách thức khoa học
Cyclin-dependent kinase (CDK) là các enzyme đóng vai trò quan trọng trong phân chia tế bào, làm cho chúng trở thành mục tiêu điều trị tiềm năng cho một số loại ung thư, bao gồm ung thư vú. Chất ức chế CDK 4/6 khi kết hợp với liệu pháp nội tiết (chất ức chế aromatase hoặc fulvestrant) đã được FDA phê duyệt để điều trị bậc 1 hoặc bậc 2 cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn HR+, HER2-.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, không phải tất cả bệnh nhân đều có mức độ hưởng lợi như nhau từ cùng một phương pháp điều trị. Hiệu quả điều trị có thể khác nhau do các đặc điểm của bệnh nhân như tuổi tác và chủng tộc, hoặc do các đặc điểm của khối u, chẳng hạn như sự hiện diện của một hoặc cả hai thụ thể hormone, hoặc ung thư đã di căn khi được chẩn đoán lần đầu.
Số lượng bệnh nhân trong các nhóm phân nhóm, trong đó bệnh nhân được nhóm lại theo một số đặc điểm nhất định, thường bị giới hạn trong một thử nghiệm. Tuy nhiên, bằng cách nhóm bệnh nhân có chung một hoặc nhiều đặc điểm trên nhiều thử nghiệm, có thể khám phá xem một hoặc nhiều yếu tố này có liên quan đến mức độ hưởng lợi khác nhau từ phương pháp điều trị hay không.
Nghiên cứu các đặc điểm bệnh nhân hoặc khối u ảnh hưởng đến hiệu quả của chất ức chế CDK
Các nhà nghiên cứu CDER đã điều tra xem liệu việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết có cải thiện thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) ở một số nhóm bệnh nhân ung thư vú HR+, HER2- tiến triển hoặc di căn hay không. Họ đã tổng hợp dữ liệu từ 7 thử nghiệm lâm sàng ung thư vú được gửi lên FDA để hỗ trợ các đơn đăng ký tiếp thị thuốc đã được phê duyệt trước ngày 1 tháng 1 năm 2019.
Tổng cộng, 7 thử nghiệm này bao gồm 4.200 bệnh nhân, cho phép tăng kích thước mẫu cho mỗi phân nhóm được phân tích, so với kích thước mẫu của bất kỳ thử nghiệm đơn lẻ nào. Trong mỗi thử nghiệm, những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên nhận một liệu pháp nội tiết (chất ức chế aromatase [letrozole – thuốc Femara hoặc anastrozole – thuốc Arimidex] hoặc fulvestrant) cùng với chất ức chế CDK 4/6 hoặc giả dược.
Các phân nhóm được lựa chọn dựa trên dữ liệu trước đây về các đặc điểm liên quan đến khả năng đáp ứng liệu pháp nội tiết ở bệnh nhân ung thư vú. Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích các phân nhóm sau: tuổi ≤ 40, âm tính với thụ thể progesterone, thời gian từ khi chẩn đoán đến khi tái phát ngắn hơn (nghĩa là thời gian sống không bệnh ngắn), bệnh di căn tại thời điểm chẩn đoán và di căn nội tạng như gan hoặc phổi, tất cả đều được coi là có liên quan đến khối u xâm lấn hơn về mặt sinh học và giảm độ nhạy cảm với liệu pháp nội tiết.
Ngược lại, ung thư vú có mô học dạng tiểu thùy và ung thư vú chỉ di căn đến xương có thể ít xâm lấn hơn về mặt sinh học và đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết đơn thuần. Bảng 1 cho thấy các phân nhóm bệnh nhân ung thư vú được gộp từ 7 thử nghiệm để phân tích thăm dò.
Kết quả
Việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào chất ức chế aromatase như là liệu pháp đầu tiên đã kéo dài thời gian PFS trung vị thêm 13,1 tháng (khoảng 13,0-13,3 tháng trong từng thử nghiệm, 1 thử nghiệm không thể ước tính trung vị) (Bảng 1). Việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào fulvestrant, bất kể liệu pháp ở bậc nào, cũng kéo dài PFS trung vị thêm 7,4 tháng (khoảng 6,8-7,8 tháng trong từng thử nghiệm). Thật vậy, PFS tăng bất kể liệu pháp nội tiết là chất ức chế aromatase hay fulvestrant.
Quan trọng hơn, sự gia tăng PFS trung vị được quan sát thấy trong tất cả các phân nhóm lâm sàng (Bảng 2) cũng như trên các nhóm tuổi và dân tộc (Bảng 3). Chỉ các kết quả của các phân nhóm dân tộc da trắng và châu Á được báo cáo, do số lượng nhỏ bệnh nhân thuộc các chủng tộc hoặc dân tộc khác tham gia vào 7 thử nghiệm.
Dựa trên kết quả của phân tích tổng hợp, việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết cho thấy lợi ích PFS nhất quán cho tất cả các phân nhóm được phân tích. Kết quả này sẽ cung cấp thông tin cho quá trình ra quyết định lâm sàng liên quan đến lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng chất ức chế CDK 4/6 kết hợp với liệu pháp nội tiết so với liệu pháp nội tiết đơn thuần và củng cố quan điểm rằng tất cả bệnh nhân ung thư vú HR+, HER2- di căn nên được điều trị bằng chất ức chế CDK kết hợp với liệu pháp nội tiết theo chỉ định của FDA.
Hệ quả
Các nhà nghiên cứu CDER đã phân tích nhiều phân nhóm quan trọng của bệnh nhân được điều trị bằng các liệu pháp hiện đại dựa trên hormone. Lợi ích của việc thêm chất ức chế CDK 4/6 vào liệu pháp nội tiết là nhất quán trên tất cả các phân nhóm, cung cấp dữ liệu quan trọng cho bác sĩ và bệnh nhân trong quá trình ra quyết định điều trị. Nghiên cứu này cũng sẽ cung cấp thông tin cho việc thiết kế và phân tích các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai về ung thư vú di căn HR+, HER2-.
Hướng đi tương lai
Các nhà nghiên cứu CDER khuyến nghị nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn mô học có thể dự đoán phản ứng hoặc kháng với chất ức chế CDK 4/6. Những nghiên cứu này sẽ giúp xác định các bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt với liệu pháp nội tiết đơn thuần, cũng như xác định những bệnh nhân không có lợi từ các phác đồ hiện tại và nên được khuyến khích tham gia các thử nghiệm lâm sàng với các tác nhân mới.
Tham khảo
Gao JJ, Cheng J, Bloomquist E, et al. Điều trị bằng chất ức chế CDK4/6 cho bệnh nhân ung thư vú tiến triển HR+, HER2-: phân tích tổng hợp từ FDA Hoa Kỳ. Lancet Oncol. 2020;21(2):250-260. doi:10.1016/S1470-2045(19)30804-6.
Gao JJ, Cheng, J, Beaver, JA, Prowell, TM. Sự khác biệt về đặc điểm ung thư vú và đáp ứng với chất ức chế CDK4/6 dựa trên chủng tộc – trả lời của tác giả. Lancet Oncol. 2020;21(3). doi:10.1016/S1470-2045(20)30095-4.
Bảng 1. Tỷ lệ sống sót không tiến triển trên tất cả các nghiên cứu gộp
Bệnh nhân, n | Sự kiện, n/Bệnh nhân, N (%) | Tỷ lệ nguy hiểm 1 | PFS trung bình (95% CI 2 ), Tháng | Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CDKI + Hoocmon | Thuốc giả + Hormone | Tổng thể (95% CI) | Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân | CDKI + Hoocmon | Thuốc giả + Hormone | Tổng thể | Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân | ||
Tất cả các thử nghiệm gộp lại | 4200 | 1192/2616 (46%) | 982/1584 (62%) | 0,59 (0,54‑0,64) | 0,50‑0,61 | – | – | 8.8 | 6,8‑13,3 MNE trong một thử nghiệm |
Chất ức chế aromatase (điều trị đầu tiên) | 2252 | 552/1320 (42%) | 532/932
(57%) |
0,55 (0,49‑0,62) | 0,54‑0,56 | 28.0 (25.3‑29.1) | 14,9 (14,0‑16,7) | 13.0 | 13,0‑13,3 MNE trong một thử nghiệm |
Tất cả các thử nghiệm Fulvestrant | 1948 | 640/1296 (49%) | 450/652
(69%) |
0,58 (0,51‑0,65) | 0,50‑0,61 | – | – | 7.4 | 6,8‑7,8 |
Fulvestrant (cài đặt tuyến đầu) | 396 | 87/262 (33%) | 70/134
(52%) |
0,58 (0,42‑0,80) | 0,52‑0,59 | Đông Bắc
(22.4‑Đông Bắc) |
18,6 (14,8‑23,5) | Đông Bắc | MNE trong hai thử nghiệm |
Fulvestrant (cài đặt hàng thứ hai và hơn thế nữa) | 1552 | 553/1034 (53%) | 380/518
(73%) |
0,56 (0,49‑0,64) | 0,50‑0,61 | – | – | 6.9 | 5,5-7,3 |
1 Ước tính bằng mô hình hồi quy Cox với phương pháp điều trị là biến phụ thuộc duy nhất.
2 Ước tính Kaplan–Meier, chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm gộp trong bối cảnh điều trị ban đầu.
Bảng 2. Hiệu quả trên các phân nhóm lâm sàng bệnh lý
Nhóm con | Bệnh nhân, n | Sự kiện, n/Bệnh nhân, N (%) | Tỷ lệ nguy hiểm 1 | Trung vị 2 PFS (95% CI 3 ), Tháng | Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CDKI + Hoocmon | Thuốc giả + Hormone | Tổng thể (95% CI) | Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân | CDKI + Hoocmon | Thuốc giả + Hormone | Tổng thể | Phạm vi trong các thử nghiệm cá nhân | ||
Thụ thể progesterone âm tính | |||||||||
Tổng thể | 740 | 229/459 (50%) | 200/281 (71%) | 0,51 (0,43‑0,62) | 0,40‑0,57 | – | – | 9.2 | 7,3‑18,1; NE trung bình trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 273 | 62/155 (40%) | 81/118 (69%) | 0,40 (0,29‑0,56) | 0,40‑0,42 | 27,5 (18,2‑29,5) | 9,4 (5,6‑13,0) | 18.1 | 8,5‑18,1; NE trung bình trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 467 | 167/304 (55%) | 119/163 (73%) | 0,56 (0,44‑0,71) | 0,51‑0,57 | – | – | 7.0 | 7.3‑9.8 |
Thụ thể progesterone dương tính | |||||||||
Tổng thể | 2719 | 697/1667 (42%) | 599/1052 (57%) | 0,64 (0,57‑0,71) | 0,49‑0,64 | – | – | 7.9 | 6,2‑12,6; NE trung bình trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1295 | 243/710 (34%) | 288/585 (49%) | 0,59 (0,50‑0,70) | 0,56‑0,60 | 29.1 (26.2‑Đông Bắc) | 16,6 (14,8‑19,4) | 12,5 | 12,6 trong một thử nghiệm; NE trung bình trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 1424 | 454/957 (47%) | 311/467 (67%) | 0,60 (0,52‑0,69) | 0,49‑0,64 | – | – | 5.8 | 6.2-8.3 |
Không có bệnh ≤ 12 tháng | |||||||||
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 180 | 70/114 (61%) | 48/66
(73%) |
0,58 (0,40‑0,84) | 0,45‑1,63 | 16,9 (14,1-24,6) | 11.1 (8.3‑16.7) | 5.8 | 0,8‑5,9; NE trung bình trong hai thử nghiệm |
Không có bệnh > 12 tháng | |||||||||
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1181 | 283/675 (42%) | 292/506 (58%) | 0,55 (0,47‑0,65) | 0,52‑0,61 | 27,5 (22,6‑29,5) | 14.0 (13.0‑16.5) | 13,5 | 5.8‑14.3 |
Bệnh di căn khi chẩn đoán | |||||||||
Tổng thể | 1222 | 309/772 (40%) | 250/450 (56%) | 0,59 (0,50‑0,70) | 0,30‑0,72 | – | – | 11.6 | 5,6‑16,5; NE trung bình trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 752 | 168/450 (37%) | 156/302 (52%) | 0,56 (0,45‑0,69) | 0,30‑0,69 | 30,8 (27,5‑36,5) | 17,6 (14,9‑22,5) | 13.2 | 5,6‑16,5; NE trung bình trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 470 | 141/322 (44%) | 94/148
(64%) |
0,58 (0,45‑0,76) | 0,37‑0,72 | – | – | 9.3 | 5.8‑11.8 |
Không có bệnh di căn khi chẩn đoán | |||||||||
Tổng thể | 2943 | 871/1820 (48%) | 722/1123 (64%) | 0,59 (0,53‑0,65) | 0,51‑0,63 | – | – | 8.1 | 6.1‑15.9 |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1495 | 381/866 (44%) | 375/629 (60%) | 0,55 (0,48‑0,64) | 0,51‑0,63 | 27,1 (22,6‑28,0) | 14,0 (12,9‑15,6) | 13.1 | 6.4‑15.9 |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 1448 | 490/954 (51%) | 347/494 (70%) | 0,58 (0,50‑0,66) | 0,54‑0,59 | – | – | 6.0 | 6.1-8.3 |
Mô học tiểu thùy 5 | |||||||||
Tổng thể | 269 | 111/186 (60%) | 64/83
(77%) |
0,58 (0,43‑0,80) | 0,32‑1,07 | – | – | 6.9 | −3,9‑12,0 |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 144 | 58/97 (60%) | 36/47
(77%) |
0,60 (0,39‑0,91) | 0,48‑1,07 | 23,6 (16,1-28,1) | 16.1 (10.8‑22.4) | 7,5 | −3,9‑9,8 |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 125 | 53/89 (60%) | 28/36
(78%) |
0,43 (0,27‑0,70) | 0,32‑0,57 | – | – | 9.3 | 4.3‑12.0 |
Mô học ống dẫn | |||||||||
Tổng thể | 1488 | 499/988 (51%) | 357/500 (71%) | 0,53 (0,46‑0,61) | 0,45‑0,55 | – | – | 10.7 | 5.9‑15.3 |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 778 | 248/513 (48%) | 186/265 (70%) | 0,51 (0,42‑0,62) | 0,45‑0,55 | 28.1 (24.3‑32.8) | 14.0 (11.2‑16.7) | 14.1 | 14.1‑15.3 |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 710 | 251/475 (53%) | 171/235 (73%) | 0,52 (0,43‑0,63) | 0,49‑0,49 | – | – | 6.7 | 5,9-11,0 |
Di căn xương | |||||||||
Tổng thể | 946 | 228/594 (38%) | 199/352 (57%) | 0,54 (0,45‑0,66) | 0,38‑0,70 | – | – | 11.3 | 3.6‑25.3; MNE trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 493 | 102/284 (36%) | 107/209 (51%) | 0,51 (0,38‑0,67) | 0,40‑0,70 | 33,6 (28,0‑Đông Bắc) | 17,5 (16,2‑25,2) | 16.1 | 3.6‑25.3; MNE trong hai thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 453 | 126/310 (41%) | 92/143
(64%) |
0,53 (0,40‑0,69) | 0,38‑0,62 | – | – | 8.7 | 5.5‑10.3 |
Không di căn xương | |||||||||
Tổng thể | 3254 | 964/2022 (48%) | 783/1232 (64%) | 0,60 (0,54‑0,66) | 0,47‑0,68 | – | – | 8.2 | 6.4‑14.8; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1759 | 450/1036 (43%) | 425/723 (59%) | 0,56 (0,49‑0,64) | 0,50‑0,62 | 25,7 (22,8‑28,1) | 14.0 (13.1‑15.2) | 11.7 | 9,4‑14,8; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 1495 | 514/986 (52%) | 358/509 (70%) | 0,59 (0,52‑0,68) | 0,47‑0,68 | – | – | 7.1 | 6,4-7,6 |
Di căn gan hoặc phổi | |||||||||
Tổng thể | 2094 | 659/1285 (51%) | 540/809 (67%) | 0,58 (0,52‑0,65) | 0,44‑0,65 | – | – | 7,5 | 5.9‑9.1; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1111 | 299/639 (47%) | 291/472 (62%) | 0,55 (0,47‑0,65) | 0,44‑0,62 | 21,8 (19,4‑25,3) | 13.0 (11.3‑13.8) | 8.8 | 6.4‑9.1; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 983 | 360/646 (56%) | 249/337 (74%) | 0,56 (0,47‑0,65) | 0,47‑0,65 | – | – | 7.9 | 5.9‑9.1 |
Không di căn gan hoặc phổi | |||||||||
Tổng thể | 2106 | 533/1331 (40%) | 442/775 (57%) | 0,59 (0,52‑0,67) | 0,50‑0,66 | – | – | 11,5 | 5.4‑16.8; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 1141 | 253/681 (37%) | 241/460 (52%) | 0,55 (0,46‑0,66) | 0,51‑0,66 | 31,8 (28,1‑39,1) | 19.2 (16.6‑22.3) | 12,6 | 5.4‑16.8; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 965 | 280/650 (43%) | 201/315 (64%) | 0,59 (0,49‑0,71) | 0,50‑0,64 | – | – | 8.1 | 6.3‑10.7 |
Tuổi ≤ 40 năm | |||||||||
Tổng thể | 282 | 70/164 (43%) | 82/118
(69%) |
0,54 (0,39‑0,75) | 0,35‑0,92 | – | – | 8.7 | 3.3‑8.4; MNE trong ba thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 193 | 45/106 (42%) | 61/87
(70%) |
0,50 (0,34‑0,74) | 0,35‑0,92 | 19,8 (16,7‑Đông Bắc) | 11.2 (7.5-13.9) | 8.6 | 3.3 trong một thử nghiệm; MNE trong ba thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 89 | 25/58 (43%) | 21/31
(68%) |
0,65 (0,54‑0,65) | 0,46‑0,80 | – | – | 6.8 | 5.1-8.4 |
Tuổi > 40 năm | |||||||||
Tổng thể | 3918 | 1122/2452 (46%) | 900/1466 (61%) | 0,59 (0,54‑0,65) | 0,49‑0,62 | – | – | 8.8 | 7.4‑13.3; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm chất ức chế Aromatase | 2059 | 507/1214 (42%) | 471/845 (56%) | 0,56 (0,49‑0,64) | 0,54‑0,57 | 28,0 (26,2‑30,8) | 15,6 (14,2‑17,0) | 12.4 | 8.0‑13.3; MNE trong một thử nghiệm |
Thử nghiệm Fulvestrant 4 | 1859 | 615/1238 (50%) | 429/621 (69%) | 0,57 (0,51‑0,65) | 0,49‑0,62 | – | – | 7.3 | 7.4‑7.7 |
Viết tắt: CDKI, chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin; CI, khoảng tin cậy; MNE, trung vị không ước tính được; NE, không ước tính được; PFS, thời gian sống không tiến triển
1 Ước tính bằng mô hình hồi quy Cox với phương pháp điều trị là biến số phụ duy nhất.
2 Ước tính Kaplan–Meier, chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm gộp trong bối cảnh điều trị ban đầu.
3 Ước tính bằng phương pháp Brookmeyer Crowley thông qua phép biến đổi log-log.
4 Kết quả trong các phân nhóm chỉ được báo cáo cho các thử nghiệm Fulvestrant gộp, bất kể phương pháp điều trị nào, do dữ liệu không đủ trong bối cảnh điều trị ban đầu.
5 Thử nghiệm cho thấy sự khác biệt trung vị là −3,9 trong PFS với tỷ lệ nguy cơ là 1,07 có quy mô mẫu bệnh nhân có khối u mô học thùy rất nhỏ.
Bảng 3. Sự sống còn không tiến triển theo chủng tộc trong các thử nghiệm thuốc ức chế CDKI 4/6 cộng với thuốc ức chế Aromatase
Loài | Số bệnh nhân | PFS trung bình, CDKI + AI, Tháng (95% CI) | PFS trung bình, giả dược + AI, tháng (95% CI) | Sự khác biệt trong PFS trung bình ước tính, tháng | Sự khác biệt trong phạm vi PFS trung bình ước tính trong các thử nghiệm riêng lẻ, tháng | Nhân sự
(95% CI) |
Phạm vi HR trong các thử nghiệm cá nhân |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tất cả bệnh nhân | 2252 | 28.0
(25.3-29.1) |
14,9
(14,0-16,7) |
13.1 | 13.0‑13.3; MNE trong một thử nghiệm | 0,55 (0,49‑0,62) | 0,54‑0,56 |
Trắng | 1594 | 26,2
(22.8‑28.1) |
15,6
(14,0-16,9) |
10.6 | 6.8‑13.2; MNE trong một thử nghiệm | 0,60 (0,52‑0,69) | 0,56‑0,68 |
Châu Á | 438 | 29.1
(26.0‑Đông Bắc) |
13.0
(9,7-14,8) |
16.1 | 11,9 trong một thử nghiệm; MNE trong ba thử nghiệm | 0,41 (0,31‑0,54) | 0,33‑0,55 |
Từ viết tắt: CDKI, chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin; CI, khoảng tin cậy; HR, tỷ lệ nguy cơ; MNE, trung vị không ước tính được; NE, không ước tính được; PFS, thời gian sống không tiến triển
Tác giả fda.gov
Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm