Điều trị bằng bộ ba thuốc uống tucatinib, letrozole và palbociclib mang lại kết quả hiệu quả lâm sàng đáng kể và có hồ sơ an toàn chấp nhận được ở bệnh nhân ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormone và HER2.

Điều trị bằng bộ ba thuốc uống tucatinib (thuốc Tukysa), letrozole (thuốc Femara) và palbociclib (thuốc Ibrance) mang lại kết quả hiệu quả lâm sàng đáng kể và có hồ sơ an toàn chấp nhận được ở bệnh nhân ung thư vú di căn dương tính với thụ thể hormone và HER2, theo kết quả của thử nghiệm pha 1b/2 (NCT03054363) được công bố trên tạp chí Clinical Cancer Research.

Sau thời gian theo dõi trung bình 33,6 tháng, các bệnh nhân nhận bộ ba thuốc này (n = 40) có thời gian sống không tiến triển (PFS) trung bình là 8,4 tháng (KTC 95%, 6,6-10,8). Thời gian điều trị trung bình là 8,5 tháng. Đối với những bệnh nhân không có di căn hệ thần kinh trung ương (CNS) (n = 27), PFS trung bình là 10,0 tháng (KTC 95%, 7,2-14,9) với thời gian tham gia trung bình là 8,7 tháng, so với 8,2 tháng (KTC 95%, 5,4-20,1) ở bệnh nhân có di căn CNS (n = 15), thời gian tham gia trung bình là 5,9 tháng. Ngoài ra, 26,6% bệnh nhân có di căn CNS tiếp tục tham gia nghiên cứu hơn một năm và đạt được lợi ích lâu dài từ PFS.

Ngoài ra, những bệnh nhân có tổn thương đo được (n = 27) đạt được tỷ lệ lợi ích lâm sàng là 70,4% sau điều trị với tucatinib, palbociclib và letrozole, trong đó 44,5% có phản ứng một phần và 25,9% ổn định bệnh (SD) trong ít nhất 6 tháng. Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) là 44,5%, với thời gian đáp ứng trung bình (DOR) là 13,9 tháng, trong đó 18,5% bệnh nhân có SD dưới 6 tháng và 3 bệnh nhân có bệnh tiến triển (PD).

“Cả nhóm bệnh nhân của chúng tôi không đạt được PFS trung bình dự kiến là 9,6 tháng để đạt được cải thiện 50% so với PFS trung bình 6,2 tháng trong thử nghiệm TH3resa pha 3 [NCT01419197] với T-DM1 [ado-trastuzumab emtansine; Kadcyla],” các nhà nghiên cứu lưu ý.

Tại thời điểm ngắt dữ liệu, 4 bệnh nhân vẫn đang điều trị và được coi là có đáp ứng bền vững; các trường hợp ngừng điều trị xảy ra do bệnh tiến triển (n = 32) và các lý do khác (n = 4).

Mục tiêu chính của pha 1b là an toàn và dung nạp theo phiên bản CTCAE 4.03 của Viện Ung thư Quốc gia, với đặc tính dược động học là mục tiêu thứ cấp. Mục tiêu chính trong pha 2 là PFS trung bình, với các mục tiêu phụ bao gồm ORR, tỷ lệ lợi ích lâm sàng, DOR trung bình, an toàn và dược động học.

Trong pha 1b, bệnh nhân được điều trị theo chu kỳ 28 ngày và dùng tucatinib liều 300 mg uống 2 lần/ngày, palbociclib 125 mg uống hàng ngày trong 21 ngày, sau đó nghỉ 7 ngày, và letrozole 2,5 mg uống hàng ngày. Trong pha 2, liều lượng duy nhất được thay đổi là palbociclib, giảm xuống còn 75 mg, nhưng vẫn giữ lịch trình tương tự.

Thử nghiệm tuyển bệnh nhân từ 6 địa điểm tại Hoa Kỳ, với điều kiện tuổi ít nhất 18, đã nhận được 2 hoặc nhiều tác nhân nhắm mục tiêu HER2 ở giai đoạn bổ trợ hoặc di căn đối với ung thư vú dương tính với thụ thể hormone và HER2. Bệnh nhân cũng phải có điểm hiệu suất ECOG từ 0 đến 1, kỳ vọng sống ít nhất 6 tháng, chức năng cơ quan đủ, và phân suất tống máu thất trái bình thường. Ngoài ra, tất cả phụ nữ tiền mãn kinh đều nhận được ức chế chức năng buồng trứng.

Việc điều trị bằng các chất ức chế EGFR/HER2 TKIs hoặc CDK4/6 trước đó không được phép, và bệnh nhân không được nhận 2 hoặc nhiều dòng liệu pháp nội tiết cho bệnh di căn hoặc có bệnh tim mạch đáng kể. Những người đang điều trị cục bộ cho di căn não tiến triển cũng bị loại trừ, tuy nhiên, bệnh nhân có di căn ổn định sau điều trị cục bộ hoặc di căn CNS không triệu chứng không cần điều trị ngay lập tức được đưa vào.

Tuổi trung bình của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu là 52 (dao động từ 22-81 tuổi) và đa số là phụ nữ da trắng (85,7%), không phải người gốc Tây Ban Nha (73,8%), có điểm ECOG là 1 (57,1%), bệnh nội tạng (71,4%) và không có di căn CNS (64,3%). Số liệu điều trị trước đó trung bình là 2 dòng (từ 0-5), với 0 (2,4%), 1 (42,8%), 2 (26,2%), 3 (7,1%), 4 (16,7%) hoặc 5 (4,8%) dòng điều trị trước đó. Tất cả bệnh nhân đều đã nhận tác nhân nhắm mục tiêu HER2 gồm trastuzumab (thuốc Herceptin) và pertuzumab (thuốc Perjeta), và một số đã nhận T-DM1 (45,2%), margetuximab-cmkb (thuốc Margenza; 2,4%) và fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (thuốc Enhertu; 2,4%).

Trong số bệnh nhân có bệnh CNS, 2 người vẫn tiếp tục điều trị sau 24 và 32 tháng, và 13 bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu, 11 người do bệnh tiến triển. Những bệnh nhân có di căn đã điều trị trước đó (n = 12) đạt được đáp ứng hoàn toàn với CNS sau 4 tháng điều trị (n = 1), CNS ổn định trong ít nhất 6 tháng (n = 5), và CNS ổn định dưới 6 tháng (n = 6).

Trong số 2 bệnh nhân chưa nhận điều trị cục bộ cho CNS, một bệnh nhân có tổn thương không đo được ở màng cứng đã có ổn định CNS trong 5 tháng, và một bệnh nhân có tổn thương đo được ở tiểu não đã ổn định CNS trong 8 tháng. Ngoài ra, trước khi điều trị, một bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ di căn CNS và không có bệnh CNS trong 24 tháng sau khi tham gia nghiên cứu.

Phân tích khám phá về PFS trung bình ở bệnh nhân nhận liều cố định 75 mg palbociclib trong pha 2 (n = 22) so với những người nhận liều khởi đầu 125 mg trong pha 1b (n = 20) cho thấy PFS trung bình là 10,5 tháng so với 8,2 tháng, nhưng không có ý nghĩa thống kê (log rank test P = .9).

Mặc dù thử nghiệm không có mục tiêu đánh giá sự khác biệt về kết quả liên quan đến điều trị trước đó, trong nhóm bệnh nhân có CNS, 66,7% những người chưa dùng T-DM1 (n = 6/9) tiếp tục tham gia nghiên cứu trong ít nhất 6 tháng so với 16,7% những người đã nhận T-DM1 (n = 1/6). Thời gian trung bình tham gia nghiên cứu là 11,1 tháng so với 5,2 tháng tương ứng. Các nhà nghiên cứu cũng lưu ý rằng sự khác biệt này không được quan sát thấy ở nhóm không có CNS, tuy nhiên, dữ liệu nên được diễn giải thận trọng vì quy mô nghiên cứu nhỏ.

Trong pha 1b, 1 bệnh nhân (5%) giảm liều tucatinib, 9 bệnh nhân (45%) giảm liều palbociclib do độc tính giới hạn liều (DLTs). Hai bệnh nhân (10%) ngừng palbociclib do DLTs gây ra giảm bạch cầu trung tính nhưng tiếp tục điều trị bằng tucatinib và letrozole, và 1 bệnh nhân ngừng letrozole do độc tính nhưng tiếp tục tucatinib và palbociclib.

Khi pha 2 bắt đầu, 13 bệnh nhân đã giảm liều palbociclib xuống 75 mg và 22 bệnh nhân được tuyển dụng với liều 75 mg; 5 bệnh nhân (14%) giảm liều tucatinib, 6 (17%) ngừng palbociclib nhưng tiếp tục tucatinib và letrozole, và 2 (6%) ngừng letrozole nhưng tiếp tục tucatinib và palbociclib. Ngoài ra, 1 bệnh nhân đã rời khỏi nghiên cứu do tăng men gan không triệu chứng cấp độ 4.

Phân tích an toàn cuối cùng cho thấy các biến cố bất lợi xuất hiện khi điều trị (TEAEs) phổ biến nhất ở bệnh nhân (n = 42) ở bất kỳ cấp độ nào là giảm bạch cầu trung tính (78,6%), tiêu chảy (76,2%), mệt mỏi (66,7%) và buồn nôn (64,3%). Các TEAEs cấp độ 3 và 4 phổ biến bao gồm tiêu chảy (19%), mệt mỏi (14%) và giảm tiểu cầu (9,5%). Giảm bạch cầu trung tính cấp độ 3/4 xảy ra với tỷ lệ 64,3% tổng thể và giảm xuống 50% sau khi thay đổi liều palbociclib xuống 75 mg.

Tác giả Megan Hollasch

Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm

Tài liệu tham khảo

Shagisultanova E, Gradishar W, Brown-Glabberman U, et al. Safety and efficacy of tucatinib, letrozole and palbociclib in patients with previously treated HR+/HER2+ breast cancer. Clin Cancer Res. Published online June 26, 2023. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-0117