Thông tin Abiraterone điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Abiraterone là một chất ức chế thụ thể androgen được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn và ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến có nguy cơ cao di căn.

Abiraterone là chất ức chế chọn lọc và mạnh mẽ, không thể đảo ngược và không thể đảo ngược đối với 17 αhydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), một loại enzyme được biểu hiện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt, để điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp androgen. Abiraterone lần đầu tiên được FDA và EMA phê duyệt vào ngày 4 và tháng 9 năm 2011. Nó được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn và ung thư tuyến tiền liệt di căn có nguy cơ cao nhạy cảm với hormone. 

Vì abiraterone có sinh khả dụng qua đường uống kém và dễ bị thủy phân bởi các este, nên abiraterone acetate được phát triển dưới dạng tiền dược chất sinh khả dụng qua đường uống với độ ổn định và khả năng hấp thu được tăng cường.

• Kiểu: Phân tử nhỏ
• Kết cấu:

• Công thức hóa học: C 24 H 31 
• Cân nặng: 
• Trung bình: 349,509
• Đơn vị: 349,240564619

Chỉ định thuốc abiraterone

Abiraterone được chỉ định để điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn (mCRPC) kết hợp với methylprednisolone 9 hoặc prednisone . 10 , 13 , 14

Ở Châu Âu và Canada, nó cũng được sử dụng ở những bệnh nhân mắc mCRPC không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau thất bại của liệu pháp điều trị thiếu hụt androgen mà hóa trị liệu chưa được chỉ định lâm sàng. 13 , 14 Ở Châu Âu, nó được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển sau hoặc sau khi điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên docetaxel. 13 Ở Canada, nó được sử dụng ở những bệnh nhân đã được hóa trị liệu trước đó có chứa docetaxel sau khi thất bại trong liệu pháp điều trị thiếu hụt androgen. 14

Abiraterone được chỉ định kết hợp với prednisone để điều trị ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với thiến có nguy cơ cao di căn (CSPC) . 10 Ở Châu Âu và Canada, nó cũng có thể được sử dụng kết hợp với liệu pháp điều trị thiếu hụt prednisolone và androgen ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán. 13 , 14

Abiraterone cũng có sẵn trong một sản phẩm kết hợp với niraparib , được chỉ định cùng với prednisone để điều trị cho người lớn mắc bệnh mCRPC bị đột biến BRCA (BRCAm) có hại hoặc nghi ngờ có hại. 11 , 15 Ở Canada, sản phẩm kết hợp này cũng được sử dụng với prednisolone và dành riêng cho những bệnh nhân không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ và không có chỉ định lâm sàng về hóa trị.

Dược lực học

In vivo , abiraterone acetate nhanh chóng bị thủy phân thành abiraterone, chất này làm trung gian cho các tác dụng dược lý của nó. 1 Abiraterone làm giảm testosterone huyết thanh và các nội tiết tố androgen khác. Có thể quan sát thấy sự thay đổi nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh.

Cơ chế hoạt động

17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) là enzyme chủ chốt trong quá trình sinh tổng hợp androgen. Nó chủ yếu được biểu hiện ở các khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17 xúc tác quá trình hydroxyl hóa 17α của pregnenolone và progesterone thành dẫn xuất 17α-hydroxy của chúng, sau đó là sự phân tách nhóm C 20,21-acetyl để tạo ra dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione. DHEA và androstenedione là tiền chất của testosterone. Nồng độ androgen bất thường và tín hiệu thụ thể androgen không được kiểm soát có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của nhiều bệnh ung thư tuyến tiền liệt khác nhau. 

Ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với Androgen đáp ứng với điều trị làm giảm nồng độ androgen. Các liệu pháp điều trị thiếu hụt androgen, chẳng hạn như điều trị bằng thuốc chủ vận GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn, làm giảm sản xuất androgen ở tinh hoàn nhưng không ảnh hưởng đến việc sản xuất androgen của tuyến thượng thận hoặc trong khối u. 

Abiraterone ức chế CYP17 để ngăn chặn sản xuất androgen. Sự ức chế enzyme CYP17 cũng có thể dẫn đến tăng sản xuất Mineralocorticoid ở tuyến thượng thận.

Hấp thụ

Giá trị trung bình hình học (± SD) C max là 73 (± 44) ng/mL và AUC 0-∞ là 373 (± 249) ng x giờ/mL sau khi dùng một liều duy nhất 500 mg abiraterone acetate ở những đối tượng khỏe mạnh nhịn đói qua đêm. Tỷ lệ liều đã được quan sát thấy ở các liều đơn abiraterone acetate trong khoảng từ 125 mg đến 625 mg. 9 Một nhóm bệnh nhân mắc mCRPC nhận được liều 1.000 mg hàng ngày: ở trạng thái ổn định, giá trị trung bình (± SD) C max là 226 (± 178) ng/mL và AUC là 993 (± 639) ng x giờ/mL . 

Sau khi dùng đường uống abiraterone acetate cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn, Tmax trung bình là hai giờ. In vivo , abiraterone axetat được chuyển thành abiraterone. Trong các nghiên cứu lâm sàng về các công thức abiraterone acetate khác, nồng độ abiraterone acetate trong huyết tương thấp hơn mức có thể phát hiện được (< 0,2 ng/mL) ở > 99% mẫu được phân tích. 

Sự tiếp xúc toàn thân với abiraterone tăng lên khi dùng abiraterone acetate cùng với thức ăn. Abiraterone Cmax cao hơn khoảng 6,5 lần và AUC 0-∞ cao hơn 4,4 lần khi dùng một liều duy nhất abiraterone acetate 500 mg cùng với bữa ăn nhiều chất béo (56-60% chất béo, 900-1.000 calo) so với nhịn ăn qua đêm ở những đối tượng khỏe mạnh. 9 Do sự thay đổi bình thường về hàm lượng và thành phần của bữa ăn, việc dùng abiraterone trong bữa ăn có khả năng dẫn đến mức phơi nhiễm tăng lên và rất khác nhau.

Khối lượng phân phối

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến ​​trung bình (± SD) là 19.669 (± 13.358) L

Liên kết protein

Abiraterone liên kết cao (>99%) với protein huyết tương người, albumin và glycoprotein axit alpha-1

Sự trao đổi chất

Sự chuyển đổi abiraterone acetate thành abiraterone, chất chuyển hóa có hoạt tính, có thể được thực hiện qua trung gian các esterase, mặc dù các esterase cụ thể chưa được xác định. Trong huyết tương người, hai chất chuyển hóa tuần hoàn chính là abiraterone sulfate, được hình thành bởi CYP3A4 và SULT2A1, và N-oxide abiraterone sulfate, được hình thành bởi SULT2A1. Mỗi chất chuyển hóa này chiếm khoảng 43% lượng tiếp xúc với abiraterone và không có hoạt tính dược lý.

Con đường loại bỏ

Sau khi uống 14 C-abiraterone acetate, khoảng 88% liều phóng xạ được tìm thấy trong phân: Các hợp chất chính có trong phân là abiraterone acetate và abiraterone không thay đổi, lần lượt chiếm khoảng 55% và 22% liều dùng. Khoảng 5% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.

Độc tính

LD 50 đường uống là > 400 mg/kg ở chuột và 800 mg/kg ở chuột nhắt. 

Kinh nghiệm sử dụng quá liều abiraterone trên người còn hạn chế. Độc tính có liên quan đến việc phong tỏa hoạt động của CYP17. Sự phong tỏa dẫn đến sự tích tụ các khoáng chất ngược dòng như 11-deoxycorticosterone, dẫn đến cường aldosteron thứ phát. Các dấu hiệu của cường aldosteron bao gồm giữ nước và hạ kali máu. 3 Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều abiraterone, nên quản lý quá liều bằng các biện pháp hỗ trợ chung, bao gồm theo dõi và đánh giá chức năng tim và gan.

Tương tác thuốc