Nghiên cứu y khoa
Hiệu quả ban đầu của Tiragolumab/Atezolizumab trong điều trị NSCLC
Hiệu quả ban đầu của Tiragolumab/Atezolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) PD-L1+
Liệu pháp kết hợp tiragolumab và atezolizumab (thuốc Tecentriq) đã cho thấy hoạt tính lâm sàng ban đầu và được dung nạp tốt ở bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, bao gồm cả những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có PD-L1 dương tính và chưa từng được điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát trước đó.
Tiến triển từ thử nghiệm pha 1 (NCT02794571)
Kết quả thử nghiệm pha 1 GO30103 được trình bày tại Hội nghị thường niên ảo AACR 2020 cho thấy, trong nhóm bệnh nhân được mở rộng với tiragolumab kết hợp atezolizumab (n = 13), tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 46% và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 85%. Không có độc tính giới hạn liều (DLTs) nào được ghi nhận trong các mức liều khác nhau trong giai đoạn tăng dần liều của thử nghiệm.
Trong khi đó, tiragolumab khi sử dụng đơn độc không ghi nhận phản ứng khách quan, tuy nhiên, một số bệnh nhân đã trải qua sự thu nhỏ của khối u. Phần lớn bệnh nhân này có khối u không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, bệnh PD-L1 âm tính hoặc đã được điều trị nhiều lần trước đó.
Tác giả chính của nghiên cứu là Tiến sĩ Johanna C. Bendell từ Viện Nghiên cứu Ung thư Sarah Cannon, cho biết: “Tiragolumab được dung nạp tốt cả khi sử dụng đơn độc và khi kết hợp với atezolizumab. Không ghi nhận độc tính giới hạn liều, và hồ sơ an toàn của tiragolumab với atezolizumab tương tự như các chất ức chế điểm kiểm soát khác.”
Cơ chế hoạt động của TIGIT và sự kết hợp với liệu pháp kháng PD-L1
TIGIT là một thụ thể ức chế mới được biểu hiện trên nhiều loại tế bào miễn dịch, bao gồm tế bào T và tế bào giết tự nhiên (NK). Thụ thể này ức chế tế bào T và NK thông qua việc liên kết với thụ thể poliovirus (PVR), làm giảm hoạt động của các tế bào trình diện kháng nguyên và ngăn chặn CD226. Biểu hiện TIGIT cũng tương quan với PD-1, đặc biệt là trong các tế bào thâm nhập khối u và thường được đồng biểu hiện trên cùng một tế bào.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa kháng thể chống TIGIT và kháng thể đơn đòng PD-1 – PD-L1 cải thiện đáng kể kiểm soát khối u và kéo dài thời gian sống sót.
Tiragolumab là một kháng thể đơn dòng IgG1/kappa hoàn toàn của con người, với vùng Fc nguyên vẹn, giúp ngăn chặn TIGIT không liên kết với PVR và thụ thể CD226.
Thiết kế thử nghiệm pha 1 GO30103
Nghiên cứu pha 1 này bao gồm hai giai đoạn:
- Giai đoạn 1a: Tiragolumab được đánh giá đơn độc.
- Giai đoạn 1b: Tiragolumab được đánh giá kết hợp với atezolizumab ở bệnh nhân có khối u rắn tiến triển.
Thử nghiệm bao gồm giai đoạn tăng dần liều (giai đoạn 1) và giai đoạn mở rộng liều ở mức liều đề xuất cho pha 2 (RP2D; giai đoạn 2).
Yêu cầu tham gia thử nghiệm
- Bệnh nhân phải mắc các khối u rắn tiến triển mà điều trị tiêu chuẩn không còn hiệu quả.
- Độ tuổi ≥ 18, trạng thái hoạt động ECOG 0 hoặc 1, và có bệnh có thể đo lường theo tiêu chí RECIST v1.1.
- Bệnh nhân trong nhóm mở rộng phải có bệnh PD-L1 dương tính và chưa từng được điều trị bằng các chất ức chế điểm kiểm soát.
Những bệnh nhân đã từng điều trị kháng TIGIT trước đó hoặc có tiền sử các bệnh tự miễn dịch không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm.
Liều lượng và kết quả thử nghiệm
Trong giai đoạn tăng dần liều 1a, tiragolumab được tiêm tĩnh mạch với liều cố định mỗi 3 tuần, từ 2 mg đến 1200 mg. Giai đoạn 1b kết hợp tiragolumab với atezolizumab 1200 mg mỗi 3 tuần.
- Đặc điểm cơ bản: Tuổi trung bình của bệnh nhân là 59,5 tuổi (giai đoạn 1a, n = 24) và 54,0 tuổi (giai đoạn 1b, n = 49).
- Tỷ lệ bệnh nhân còn tiếp tục điều trị: 0% trong nhóm 1a và 10% trong nhóm 1b.
| Nhóm thử nghiệm | Tỷ lệ ngừng điều trị do tiến triển bệnh | Tỷ lệ tự nguyện rút khỏi nghiên cứu | Tỷ lệ mất dấu |
|---|---|---|---|
| Nhóm 1a | 42% | 8% | 50% |
| Nhóm 1b | 76% | 12% | 2% |
Tác dụng phụ và độc tính
Không có độc tính giới hạn liều nào được quan sát trong cả hai giai đoạn. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến điều trị (AEs) trong giai đoạn 1b (tiragolumab kết hợp atezolizumab) là 94%, trong đó 57% bệnh nhân gặp tác dụng phụ cấp 3-5.
| Tác dụng phụ thường gặp (≥10%) | Tiragolumab đơn độc | Tiragolumab + Atezolizumab |
|---|---|---|
| Mệt mỏi | 8% | 29% |
| Phát ban | 8% | 29% |
| Viêm gan | 4% | 20% |
Kết luận và triển vọng nghiên cứu
Dựa trên các dữ liệu hiện tại, liều khuyến cáo cho giai đoạn 2 (RP2D) là 600 mg tiragolumab mỗi 3 tuần. Kết hợp tiragolumab với atezolizumab đang được tiếp tục nghiên cứu trong thử nghiệm pha 2 CITYSCAPE và các thử nghiệm pha 3 SKYSCRAPER-01 và SKYSCRAPER-02 để đánh giá thêm về hiệu quả và an toàn trong điều trị NSCLC.
Tác giả: Gina Columbus
Tài liệu tham khảo:
- Bendell JC, Bedard P, Bang Y-J, et al. CT302 – Phase Ia/Ib dose-escalation study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab as a single agent and in combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors. Presented at: 2020 AACR Virtual Annual Meeting; June 22-24, 2020; Virtual. Abstract CT302.
- Rodriguez-Abreu D, Johnson ML, Hussein MA, et al. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):9503. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9503
