Thuốc ức chế BET cộng với Sunitinib gây ra các dấu hiệu sớm của hoạt động lâm sàng trong tế bào u hắc tố

Ngày đăng: 23 tháng 3 năm 2023

Sunitinib đã chứng minh hoạt động hiệp đồng với các chất ức chế BET như JQ1 và NHWD-870 trong dòng tế bào ung thư hắc tố, theo kết quả từ một nghiên cứu tiền lâm sàng được công bố trên tạp chí Experimental & Molecular Medicine.

Mục tiêu nghiên cứu:

Nghiên cứu này cho thấy rằng các chất ức chế BET ngăn chặn các con đường BRD4/GDF15 và BRD4/IL6/STAT3/GDF15, từ đó làm tăng độ nhạy cảm của các dòng tế bào ung thư hắc tố đối với sunitinib. GDF15 đóng vai trò quan trọng trong việc tăng cường sự nhạy cảm với sunitinib ở bệnh nhân ung thư hắc tố, chứng minh rằng các chất ức chế BET có tác dụng hiệp đồng với sunitinib.

Phát hiện chính:

Để xác định thuốc nào có thể hoạt động hiệp đồng với chất ức chế BET trong bệnh u hắc tố, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc 240 tác nhân chống khối u cùng với JQ1, một chất ức chế BET. Họ phát hiện ra rằng sunitinib và chất ức chế CDK4/6 có mức độ hiệp đồng cao với JQ1 trong các tế bào ung thư hắc tố A375 và SK-MEL-28.
Khi kiểm tra thêm về sự hiệp đồng này, các nhà nghiên cứu đã thực hiện thí nghiệm đáp ứng liều lượng với nồng độ thuốc tăng dần trong các tế bào A375 và SK-MEL-28. Chỉ số kết hợp (CI) trong cả hai dòng tế bào đều nhỏ hơn 1, cho thấy sự hiệp đồng mạnh mẽ giữa sunitinib và JQ1.
Thử nghiệm hình thành khuẩn lạc: Điều trị kết hợp với sunitinib và các chất ức chế BET đã ức chế đáng kể sự tăng sinh của tế bào u hắc tố, củng cố thêm giả thuyết về tác dụng hiệp đồng.
Phân tích RNA sau 24 giờ điều trị: Kết hợp sunitinib và JQ1 đã ức chế 17 gen liên quan đến chu kỳ tế bào, bao gồm CDK1 và CDC6.
Phân tích biến thể bộ gen: Cho thấy sự kết hợp này kích hoạt các con đường tự thực (autophagy) và apoptosis nhiều hơn so với từng thuốc đơn lẻ.
Tác động lên STAT3: Tín hiệu STAT3 được phát hiện là tăng đáng kể trong các tế bào có nồng độ IC50 của sunitinib cao hơn. Chất ức chế STAT3 (stattic) làm tăng độ nhạy cảm với sunitinib ở các dòng tế bào SK-MEL-28 và A375.

Kết quả thử nghiệm in vivo:

Để đánh giá tiềm năng điều trị của sự kết hợp giữa sunitinib và chất ức chế BET, các nhà nghiên cứu đã tạo ra mô hình chuột ghép dị chủng bằng cách tiêm tế bào A375 vào chuột. Khi thể tích khối u đạt 50-100 mm³, các chuột được điều trị bằng sunitinib, NHWD-870, hoặc kết hợp cả hai. Kết quả cho thấy:

Trọng lượng và thể tích khối u giảm đáng kể trong nhóm kết hợp, không có thay đổi đáng kể về trọng lượng cơ thể.
Nhuộm miễn dịch mô học (IHC): Mức protein GDF15 và p-STAT3 giảm trong nhóm dùng NHWD-870 và nhóm kết hợp.
Tăng apoptosis: Sự kết hợp sunitinib và BET tăng số lượng tế bào chết theo chương trình (apoptosis).

Kết luận:

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng những phát hiện này mở ra tiềm năng cho một liệu pháp mới cho bệnh u hắc tố và các loại ung thư khác có thể được điều trị đồng thời bằng chất ức chế BET và sunitinib.

Tác giả: Ashling Wahner

Tài liệu tham khảo:

Zeng F, Li Y, Meng Y, et al. BET inhibitors cooperate with sunitinib in melanoma through GDF15 expression. Exp Mol Med. 2023;55(2):364-376. doi:10.1038/s12276-023-00936-y: https://www.onclive.com/view/bet-inhibitors-plus-sunitinib-induce-early-signs-of-clinical-activity-in-melanoma-cells