Sự kết hợp của dabrafenib (thuốc Tafinlar) và trametinib (thuốc Mekinist) cùng navitoclax đã tạo ra các đáp ứng và đạt được mục tiêu chính về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) so với các nhóm đối chứng lịch sử ở những bệnh nhân mắc u ác tính di căn mang đột biến BRAF V600, theo dữ liệu từ thử nghiệm pha 2 CTEP-P9466 (NCT01989585) được trình bày tại Cuộc họp thường niên ASCO 2023.
Tuy nhiên, nghiên cứu này đã không đạt được mục tiêu chính khác về mức độ thu nhỏ tối đa của khối u đối với bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của dabrafenib, trametinib và navitoclax so với những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng dabrafenib và trametinib.
Kết quả cho thấy, những bệnh nhân nhận phác đồ ba thuốc (n=25) đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 84%, bao gồm tỷ lệ CR là 20% và tỷ lệ đáp ứng một phần (PR) là 64%. Trong nhóm này, 12% bệnh nhân có bệnh ổn định (SD) và 4% bệnh nhân có bệnh tiến triển (PD). Những bệnh nhân nhận phác đồ chỉ gồm dabrafenib và trametinib (n=25) có tỷ lệ ORR là 80%, bao gồm tỷ lệ CR là 16%, tỷ lệ PR là 64%, và tỷ lệ SD là 8%. Không có bệnh nhân nào trải qua tình trạng bệnh tiến triển (PD) trong nhóm này.
Các bệnh nhân trong nhóm ba thuốc đã giảm kích thước khối u trung bình là –68.8% (tối thiểu –2.1%; tối đa –100%) so với –63.1% (tối thiểu 6.7%; tối đa –100%) trong nhóm hai thuốc. Mức giảm kích thước khối u trung bình là –63.6% (độ lệch chuẩn, 27.1) đối với nhóm ba thuốc so với –63.9% (độ lệch chuẩn, 28.6) đối với nhóm hai thuốc (P = 0.88).
Mặc dù các chất ức chế BRAF/MEK là liệu pháp tiêu chuẩn hiệu quả đối với u ác tính mang đột biến BRAF, nhưng tình trạng kháng thuốc phát triển đối với ức chế con đường MAPK có thể hạn chế tính bền vững của đáp ứng.
Tiến sĩ Zeynep Eroglu, tác giả chính của nghiên cứu, cho biết: “Có một nhóm bệnh nhân có thể có lợi ích kéo dài từ liệu pháp nhắm trúng đích BRAF. Với các lựa chọn hạn chế sau khi thất bại với liệu pháp miễn dịch ở u ác tính di căn, việc cố gắng cải thiện kết quả điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích BRAF vẫn có thể đáng xem xét.”
Phác đồ thử nghiệm được thiết kế nhằm kiểm tra liệu việc sử dụng navitoclax trước khi bắt đầu phác đồ kép ức chế BRAF, sau đó sử dụng kết hợp liên tục, có thể cải thiện đáp ứng và kết quả sống sót bằng cách ức chế BCL-2. Dữ liệu từ phần thử nghiệm pha 1 liều tăng dần của CTEP-P9466 đã cho thấy phác đồ ba thuốc này mang lại hiệu quả lâm sàng ở 20 bệnh nhân có khối u rắn mang đột biến BRAF, bao gồm 10 bệnh nhân bị u ác tính di căn. Liều khuyến nghị cho pha 2 (RP2D) của phác đồ là 150 mg dabrafenib hai lần mỗi ngày, 2 mg trametinib mỗi ngày, và 225 mg navitoclax mỗi ngày.
Quy trình thử nghiệm đã tuyển chọn các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có u ác tính giai đoạn tiến triển mang đột biến BRAF V600E/K và có bệnh có thể đo lường được. Những bệnh nhân đã được điều trị trước bằng ICIs được phép tham gia, nhưng những bệnh nhân đã từng sử dụng các chất ức chế BRAF không được tham gia. Các bệnh nhân có di căn não cũng được phép tham gia nếu họ đã điều trị ít nhất 3 tháng trước khi tham gia thử nghiệm. Yêu cầu các bệnh nhân phải có trạng thái hoạt động ECOG từ 0 đến 1.
Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận dabrafenib và trametinib có hoặc không có navitoclax. Dabrafenib được chỉ định với liều tiêu chuẩn 150 mg hai lần mỗi ngày, cùng với 2 mg trametinib mỗi ngày trong chu kỳ 28 ngày. 25 bệnh nhân trong nhóm ba thuốc cũng nhận liều dẫn đầu của navitoclax với 150 mg mỗi ngày trong một tuần trước khi nhận liều 225 mg mỗi ngày kết hợp với dabrafenib và trametinib.
Các mục tiêu chính của thử nghiệm bao gồm tỷ lệ CR ước tính cho phác đồ ba thuốc so với dữ liệu đối chứng lịch sử và so sánh mức độ thu nhỏ khối u tối đa giữa hai nhóm.
Kết quả chính về hiệu quả:
- Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR): 84% ở nhóm ba thuốc so với 80% ở nhóm hai thuốc.
- Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR): 20% ở nhóm ba thuốc so với 16% ở nhóm hai thuốc.
- Tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) trung vị: 20.9 tháng (95% CI, 11.3 – không đạt) đối với nhóm ba thuốc, và 21.7 tháng (95% CI, 9.6 – không đạt) đối với nhóm hai thuốc (P = 0.7).
- Tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) trong 2 năm: 74% (95% CI, 50% – 87%) trong nhóm ba thuốc và 57% (95% CI, 34% – 74%) trong nhóm hai thuốc (P = 0.16).
Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs):
Các tác dụng phụ ở mọi mức độ, xuất hiện ở hơn 50% bệnh nhân, bao gồm:
- Buồn nôn (n=36).
- Tiêu chảy (n=32).
- Mệt mỏi (n=31).
- Sốt (n=28).
Bệnh nhân trong thử nghiệm sẽ tiếp tục được theo dõi về tỷ lệ sống sót. Các phân tích tương quan về mẫu khối u và mẫu máu cũng đang được tiến hành.
Tác giả Courtney Flaherty
Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm
Tài liệu tham khảo
- Eroglu Z, Mehner JM, Anita Giobbie-Hurder A, et al. Randomized phase II trial of dabrafenib and trametinib with or without navitoclax in patients (pts) with BRAF-mutant (MT) metastatic melanoma (MM) (CTEP P9466). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):9511. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9511
- Sullivan RJ, Mehnert J, Tawbi H, et al. First in human, dose escalation trial of the combination of dabrafenib, trametinib, and navitoclax in patients with BRAF mutant solid tumors. Mol Cancer Ther. 2018;17 (suppl 1):LB-B30. doi:10.1158/1535-7163.TARG-17-LB-B30
- Testing the addition of navitoclax to the combination of dabrafenib and trametinib in people who have BRAF mutant melanoma. ClinicalTrials.gov. Updated May 26, 2023. Accessed June 5, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01989585
- Dabrafenib and Trametinib Plus Navitoclax Meets CR End Point in BRAF V600–mutant Metastatic Melanoma – https://www.onclive.com/view/dabrafenib-and-trametinib-plus-navitoclax-meets-cr-end-point-in-braf-v600-mutant-metastatic-melanoma