Viên nang cứng Locobile 100 giảm đau và viêm

Viên nang cứng Locobile-100 là gì?

1. Giới thiệu sản phẩm thuốc Locobile 100

Thuốc Locobile 100 là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID), có tác dụng giảm đau và chống viêm hiệu quả. Thành phần chính của thuốc là Celecoxib, giúp ức chế cyclooxygenase – 2 (COX-2), từ đó giảm sự tổng hợp prostaglandin, một chất gây viêm, đau và sốt trong cơ thể. Celecoxib được ưa chuộng nhờ ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa so với các NSAID không chọn lọc khác.

2. Thành phần của thuốc Locobile 100

Mỗi viên nang cứng Locobile Celecoxib chứa 200mg Celecoxib, là thành phần hoạt chất chính giúp điều trị các triệu chứng viêm và giảm đau hiệu quả.

3. Công dụng của thuốc Locobile 100 

Thuốc Locobile Celecoxib được chỉ định để điều trị các bệnh lý viêm khớp và các tình trạng gây đau khác. Cụ thể:

Giảm đau và điều trị triệu chứng trong bệnh thoái hóa khớp.

Điều trị viêm khớp dạng thấp.

Điều trị viêm cột sống dính khớp.

Giảm đau cấp tính và đau bụng kinh nguyên phát (thống kinh).

4. Chống chỉ định thuốc Locobile 100 

Bệnh nhân quá mẫn cảm với celecoxib, aspirin hoặc các NSAID khác.

Bệnh nhân có biểu hiện phản ứng dị ứng với sultonamid.

Bệnh nhân đã từng bị bệnh cơn hen, nổi mề đay, dị ứng hoặc phản ứng dị ứng sau khi dùng aspirin hoặc các NSAID khác.

Bệnh nhân đang bị loét dạ dày hoặc chảy máu tiêu hóa.

Phụ nữ có thai, phụ nữ có khả năng mang thai mà không dùng biện pháptránh thai hiệu quả.

Phụ nữ cho con bú.

Suy gan nặng (nồng độ albumin huyết thanh < 25 g/l hoặc chỉ số Child Pugh ≥ 10).

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút).

Bệnh viêm ruột.

Suy tim sung huyết (NYHAIl-IV).

Bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh mạch máu não.

Bệnh nhân vừa trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành.

5. Đặc tính dược lý 

Dược lực học

Thuốc Locobile Celecoxib ức chế chọn lọc enzyme cyclooxygenase – 2 (COX-2), giúp giảm tổng hợp prostaglandin – các chất gây viêm, đau và sốt trong cơ thể. Việc ức chế chọn lọc COX-2 giúp giảm tác dụng phụ liên quan đến hệ tiêu hóa so với các NSAID không chọn lọc, vốn ức chế cả COX-1 và COX-2.

Dược động học

Hấp thu: Locobile 100 Celecoxib hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 3 giờ sử dụng. Khi dùng liều 200 mg, nồng độ đỉnh là 705 ng/ml. Trạng thái ổn định của thuốc đạt được sau khoảng 5 ngày sử dụng. Nếu dùng cùng thức ăn chứa nhiều chất béo, nồng độ đỉnh sẽ bị trì hoãn khoảng 1-2 giờ và mức độ hấp thu (AUC) có thể tăng từ 10% đến 20%.

Phân bố: Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định khi dùng liều 200 mg ở người khỏe mạnh là 429 lít. Celecoxib có mức độ liên kết cao với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (97%), và một phần ít liên kết với acid glycoprotein.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua enzyme cytochrome P450 2C9. Các chất chuyển hóa chính trong huyết tương là hợp chất chứa alcohol, hợp chất chứa acid carboxylic và hợp chất glucuronide. Một phần nhỏ của quá trình chuyển hóa cũng liên quan đến enzyme CYP3A4.

Thải trừ: Thuốc Locobile Celecoxib chủ yếu được thải trừ qua phân (57%) và một phần qua nước tiểu (27%). Chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là hợp chất chứa acid carboxylic (73%). Chỉ có một lượng rất nhỏ (dưới 3%) thuốc được thải trừ dưới dạng không đổi.

6. Cách dùng – Liều dùng thuốc Locobile 100 

Liều dùng

Liều Locobile 100 khởi đầu thông thường là 100mg, và liều tiếp theo sẽ phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý của bệnh nhân. Các nguy cơ tim mạch của celecoxib có thể gia tăng khi sử dụng với liều cao hoặc kéo dài, vì vậy cần dùng trong thời gian ngắn nhất và liều dùng mỗi ngày thấp nhất có hiệu quả. Bệnh nhân cần được đánh giá định kỳ về tình trạng giảm đau và đáp ứng với phác đồ điều trị, đặc biệt là với các bệnh nhân bị thoái hóa khớp.

Thoái hóa khớp: Liều khuyến cáo hàng ngày là 200mg, có thể dùng một lần hoặc chia thành hai lần. Trong một số trường hợp nếu giảm đau không đủ, có thể tăng liều lên 200mg hai lần mỗi ngày để đạt hiệu quả cao hơn. Nếu sau hai tuần không có đáp ứng điều trị, cần xem xét các phương án điều trị khác.

Viêm khớp dạng thấp: Liều khuyến cáo ban đầu là 200mg mỗi ngày, chia thành 2 lần hoặc nhiều lần. Có thể tăng liều lên 200mg hai lần mỗi ngày nếu cần thiết. Nếu sau hai tuần không có cải thiện, cần đánh giá lại phương pháp điều trị.

Viêm cột sống dính khớp: Liều dùng hàng ngày thường là 200mg, chia thành một lần hoặc hai lần. Nếu hiệu quả giảm đau chưa đủ, có thể tăng liều lên 400mg mỗi ngày. Liều tối đa không vượt quá 400mg mỗi ngày. Nếu không có đáp ứng sau hai tuần, cần xem xét lựa chọn điều trị khác.

Đau cấp tính: Khởi đầu với 400mg, tiếp theo dùng 200mg nếu cần trong ngày đầu tiên. Các ngày tiếp theo, dùng 200mg 2 lần/ngày khi cần thiết.

Đau bụng kinh nguyên phát (thống kinh): Khởi đầu 400mg, bổ sung thêm 200mg nếu cần trong ngày đầu tiên. Các ngày tiếp theo, dùng 200mg 2 lần/ngày khi cần thiết.

Người lớn tuổi (> 65 tuổi): Liều Locobile Celecoxib ban đầu là 200mg mỗi ngày. Liều có thể tăng lên 200mg hai lần mỗi ngày nếu cần thiết. Cần thận trọng khi sử dụng cho người lớn tuổi có cân nặng dưới 50kg.

Trẻ em: Không khuyến cáo sử dụng cho trẻ em.

Người chuyển hóa kém qua enzym CYP2C9: Bệnh nhân nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 nên giảm liều xuống còn một nửa của liều thấp nhất được khuyến cáo để giảm nguy cơ tác dụng phụ.

Bệnh nhân suy gan: Liều khuyến cáo giảm phân nửa đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (nồng độ albumin huyết thanh từ 25 – 35 g/l). Không có dữ liệu cho bệnh nhân xơ gan.

Bệnh nhân suy thận: Việc sử dụng celecoxib cho bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến vừa cần thận trọng do thiếu dữ liệu lâm sàng đầy đủ.

Cách dùng

Thuốc Locobile 100 được dùng qua đường uống, có thể dùng với hoặc không với thức ăn.

7. Sử dụng quá liều

Hiện không có dữ liệu về trường hợp quá liều. Liều đơn lên đến 1200mg và liều lặp lại 1200mg hai lần/ngày trong 9 ngày ở người khỏe mạnh không gây ra dấu hiệu tác dụng phụ của quá liều.

Khi nghi ngờ quá liều, cần áp dụng các biện pháp y tế thích hợp, bao gồm giảm nồng độ thuốc trong dạ dày và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu lâm sàng; nếu cần, tiến hành hỗ trợ tích cực. Lưu ý, xét nghiệm máu không hiệu quả trong việc loại trừ thuốc do mức liên kết cao của thuốc với protein huyết tương.

8. Tác dụng phụ thuốc Locobile 100

9. Lưu ý khi sử dụng thuốc Locobile 100

Thận trọng khi sử dụng

Tác dụng trên hệ tiêu hóa

Các biến chứng đối với dạ dày ruột (loét, thủng, xuất huyết), một số trường hợp gây tử vong, đã xảy ra ở bệnh nhân điều trị với celecoxib.

Cần thận trong khi điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ bị biến chứng dạ dày với NSAIDs; người cao tuổi, bệnh nhân sử dụng đồng thời bất kỳ thuốc NSAID khác hoặc acid acetylsalicylic, glucocorticoid, bệnh nhân sử dụng rượu hoặc bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa như loét và tiêu chảy.

Gia tăng nguy cơ tác dụng bất lợi đường tiêu hóa khi sử dụng celecoxib (loét hoặc các biến chứng đường tiêu hóa khác) đồng thời với acid acetylsalicylic (ngay cả khi dùng liều thấp). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh sự an toàn đối với đường tiêu hóa giữa thuốc ức chế COX – 2 chọn lọc + acid acetylsalicylic so với thuốc NSAIDs + acid acetylsalicylic trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài.

Sử dụng đồng thời NSAID:

Cần tránh sử dụng celecoxib cùng với NSAID không phải aspirin.

Nguy cơ huyết khối tim mạch:

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), không phải aspirin, dùng đường toàn thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong.

Nguy cơ này có thể xuất hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tăng lên theo thời gian dùng thuốc.

Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao. Bác sĩ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện cùa các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh nhân không có các triệu chứng tim mạch trước.

Bệnh nhân cần được cảnh báo về các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sĩ ngay khi xuất hiện các triệu chứng này. Để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sửa dụng thuốc ở liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

Các chất ức chế chọn lọc COX – 2 không phải là chất thay thế cho acid acetylsalicylic để dự phòng các bệnh mạch vành để ức chế tập kết tiểu cầu. Do đó, không nên ngưng dùng thuốc chống tiểu cầu.

Tăng thể tích tuần hoàn và phù nề:

Giống như các thuốc khác được biết là ức chế tổng hợp prostaglandin. Tăng thể tích tuần hoàn và phù nề đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng celecoxib.

Do đó, celecoxib nên được sử dụng cẩn thận ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim, rối loạn chức năng tâm thất trái hoặc tăng huyết áp và ở bệnh nhân có tiền sử bị phù vì bất cứ lý do gì, vì sự ức chế prostaglandin có thể làm suy giảm chức năng thận và tăng thể tích dịch, cần thận trọng ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc lợi tiểu hoặc có nguy cơ bị giảm thể tích máu.

Tăng huyết áp:

Giống với tất cả các thuốc NSAIDs, celecoxib có thể dẫn đến sự khởi phát của bệnh tăng huyết áp hoặc làm trầm trọng tình trạng tăng huyết áp, hoặc làm tăng tỷ lệ các biến cố tim mạch. Do đó, huyết áp nên được theo dõi chặt chẽ trong khi bắt đầu điều trị với celecoxib và trong suốt quá trình điều trị.

Tác dụng trên gan và thận:

Tổn thương chức năng thận hoặc gan. Và đặc biệt là suy giảm chức năng tim thường xảy ra ở người cao tuổi và do đó cần duy trì theo dõi bệnh nhân. Các NSAIDs, bao gồm celecoxib, có thể gây độc thận.

Các bệnh nhân có nguy cơ cao nhất về độc tính ở thận là những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, suy tim, rối loạn chức năng gan, những người dùng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và người cao tuổi. Những bệnh nhân này nên được theo dõi cẩn thận trong khi đang điều trị với celecoxib.

Một số trường hợp xảy ra suy gan nặng, bao gồm viêm gan tối cấp (một số trường hợp tử vong), hoại tử gan và suy gan (một số trường hợp tử vong hoặc cần ghép gan) đã được báo cáo khi sử dụng celecoxib. Trong số các trường hợp báo cáo về thời gian khởi phát, hầu hết các biến cố gan nghiêm trọng đã xảy ra trong vòng một tháng sau khi bắt đầu điều trị celecoxib.

Nếu trong quá trình điều trị, bệnh nhân bị suy giảm chức năng các cơ quan của cơ thể được mô tả ở trên, cần phải thực hiện các biện pháp điều trị thích hợp và nên ngưng điều trị celecoxib.

Ức chế enzym CYP2D6:

Celecoxib ức chế enzym CYP2D6. Mặc dù không phải là chất ức chế mạnh enzym này, nhưng cần phải giảm liều đối với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6.

Chuyển hóa kém qua enzym CYP2C9:

Những bệnh nhân được biết đến là người chuyển hóa kém qua enzym CYP2C9 nên được điều trị cẩn thận.

Phản ứng quá mẫn và phản ứng quá mẫn với da:

Các phản ứng da nghiêm trọng, một số trong đó gây tử vong, bao gồm viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens – Johnson, và hoại tử thượng bì nhiễm độc, đã được báo cáo với tần suất hiếm gặp. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng sulphonamid hoặc bất kỳ dị ứng thuốc nào có thể có nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng hoặc phản ứng quá mẫn. Celecoxib nên ngưng ngay khi xuất hiện phát ban da, tổn thương niêm mạc, hoặc bất kỳ dấu hiệu nào của quá mẫn.

Tổng quát:

Celecoxib có thể che đậy dấu hiệu sốt và các dấu hiệu của triệu chứng viêm khác.

Sử dụng với thuốc chống đông đường uống:

Ở những bệnh nhân điều trị đồng thời với warfarin, các biến cố chảy máu nghiêm trọng, một số trong đó gây tử vong, đã được báo cáo. Gia tăng thời gian prothrombin (chỉ số bình thường hóa quốc tế INR) khi sử dụng đồng thời đã được báo cáo. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống warfarin/coumarin.

Đặc biệt khi dùng celecoxib hoặc thay đổi liều celecoxib. Sử dụng đồng thời thuốc chống đông với NSAIDS có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Cần thận trọng khi kết hợp celecoxib với warfarin hoặc các thuốc chống đông đường uống khác, kể cả thuốc chống đông máu mới (ví dụ như apixaban, dabigatran và rivaroxaban).

Thời kỳ mang thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ sảy thai tự nhiên tăng lên sau khi sử dụng chất ức chế tổng hợp prostaglandin vào giai đoạn đầu của thai kỳ.

Tiềm năng nguy cơ gây hại bào thai chưa được biết rõ, nhưng không thể loại trừ được. Celecoxib, cũng giống như các thuốc khác ức chế tổng hợp prostaglandin, có thể gây ra tình trạng co thắt tử cung và đóng sớm ống động mạch trong 3 tháng cuối thai kỳ.

Celecoxib được chống chỉ định trong thai kỳ và ở phụ nữ đang mong muốn mang thai. Nếu phụ nữ mang thai trong thời gian điều trị, nên chấm dứt dùng celecoxib.

Dựa trên cơ chế dược lực, việc sử dụng NSAIDs, bao gồm celecoxib, có thể trì hoãn hoặc ngăn ngừa rụng trứng, có liên quan đến khả năng vô sinh có hồi phục ở một số phụ nữ.

Phụ nữ cho con bú

Celecoxib được bài tiết trong sữa của chuột cho con bú với nồng độ tương tự như trong huyết tương. Việc sử dụng celecoxib được nghiên cứu trên số lượng phụ nữ đang cho con bú còn giới hạn và đã ghi nhận celecoxib tiết vào sữa mẹ rất thấp. Phụ nữ dùng celecoxib không nên cho con bú sữa mẹ.

Khả năng lái xe, vận hành máy móc

Những bệnh nhân bị chóng mặt hoặc buồn ngủ trong khi dùng celecoxib nên không được lái xe hoặc vận hành máy móc.

10. Tương tác thuốc

Thuốc chống đông máu

Hoạt tính chống đông phải được theo dõi đặc biệt trong vài ngày đầu sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liều celecoxib ở những bệnh nhân dùng warfarin hoặc thuốc chống đông khác vì bệnh nhân này có nguy cơ bị biến chứng chảy máu cao. Do đó, bệnh nhân dùng thuốc chống đông đường uống phải được theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin hoặc chỉ số bình thường hóa quốc tế – INR, đặc biệt là trong vài ngày đầu khi bắt đầu đúng celecoxib hoặc thay đổi liều celecoxib.

Đã ghi nhận trường hợp tăng thời gian chảy máu và thời gian prothrombin, chủ yếu ở người cao tuổi, ở những bệnh nhân dùng celecoxib đồng thời với warfarin, đã có trường hợp gây tử vong.

Tăng huyết áp

Thuốc nhóm NSAIDs có thể làm giảm tác dụng của thuốc điều trị tăng huyết áp bao gồm thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn kênh beta.

Đối với NSAIDs bao gồm celecoxib, nguy cơ suy thận cấp tính, có phục hồi, tăng lên ở một số bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (ví dụ: Bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn, bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, hoặc bệnh nhân cao tuổi) khi dùng đồng thời với thuốc ức chế enzym chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và/hoặc thuốc lợi tiểu.

Do đó, phải thận trọng khi dùng phối hợp thuốc, đặc biệt là ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được uống đủ nước và theo dõi chức năng thận khi bắt đầu điều trị, và sau đó theo dõi định kỳ.

Ciclosporin và tacrolimus

Việc dùng chung NSAID và ciclosporin hoặc tacrolimus có thể làm tăng độc tính lên thận của ciclosporin hoặc tacrolimus. Nên theo dõi chức năng thận khi dùng celecoxib.

Acid acetylsalicylic

Celecoxib có thể được sử dụng với acid acetylsalicylic liều thấp nhưng không phải là chất thay thế cho acid acetylsalicylic để dự phòng biến cố tim mạch.

Trong các nghiên cứu được thực hiện, giống với các NSAIDs khác, nguy cơ bị loét dạ dày hoặc các biến chứng dạ dày so với dùng celecoxib đơn trị được ghi nhận khi dùng chung với liều thấp acetylsalicylic.

Ức chế enzym CYP2D6

Celecoxib là chất ức chế CYP2D6. Nồng độ của các thuốc trong huyết tương chuyển hóa qua enzym này có thể tăng lên khi dùng đồng thời với celecoxib.

Ví dụ về các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 là thuốc chống trầm cảm 3 vòng và thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin thuốc giảm đau, thuốc chống loạn nhịp. Khuyến cáo phải giảm liều các thuốc chuyển hóa qua CYP2D6 khi bắt đầu điều trị với celecoxib hoặc tăng liều thuốc bị chuyển hóa qua enzym CYP2D6 nếu ngừng điều trị với celecoxib.

Sử dụng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày làm tăng nồng độ dextromethorphan và metoprolol (các chất chuyển hóa qua CYP2D6) gấp 2,6 lần và gấp 1,5 lần.

Ức chế enzym CYP2C19

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy celecoxib có thể ức chế CYP2C19. Tuy nhiên dữ liệu lâm sàng vẫn chưa rõ ràng. Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 là diazepam, citalopram và imipramin.

Methotrexat

Ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tương tác giữa celecoxib và methotrexat (liều lượng thấp) không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, cần phải xem xét đầy đủ về độc tính liên quan đến methotrexat khi kết hợp hai loại thuốc này.

Lithi

Đối với người khỏe mạnh, dùng celecoxib 200 mg X 2 lần/ngày với 450 mg x 2 lần/ngày lithi làm tăng Cmax trung bình 16% và AUC 18% đối với nồng độ lithi. Do đó, bệnh nhân điều trị với lithi nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng đồng thời với celecoxib hoặc ngừng sử dụng lithi.

Thuốc tránh thai đường uống:

Trong nghiên cứu tương tác, celecoxib không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến dược động học của thuốc tránh thai đường uống (norethisterone 1 mg/35micrograms ethinylestradiol).

Glibenclamid/tolbutamid

Celecoxib không ảnh hưởng đến dược động học của tolbutamid (chuyến hóa qua CYP2C9) hoặc glibenclamid.

Chuyển hóa kém qua enzym CYP2C9

Đối với những người chuyển hóa qua enzym CYP2C9 kém sẽ làm tăng tác dụng toàn thân của celecoxib, khi điều trị đồng thời với các chất ức chế enzym CYP2C9 như fluconazol sẽ làm tăng nồng độ celecoxib. Cần tránh phối hợp các thuốc này ở những người chuyển hóa kém qua enzym CYP2C9.

Ức chế và cảm ứng enzym CYP2C9

Vì celecoxib được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP2C9 nên khuyến cáo dùng một nửa liều ở bệnh nhân dùng fluconazol đồng thời. Sử dụng đồng thời celecoxib 200 mg một lần và 200 mg fluconazol một lần mỗi ngày, là chất ức chế CYP2C9 mạnh làm tăng trung bình Cmax 60% và AUC là 130% đối với celecoxib. Sử dụng đồng thời các thuốc cảm ứng enzym CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và barbiturat có thể làm giảm nồng độ celecoxib trong huyết tương.

Ketoconazol và thuốc kháng acid dạ dày

Ketoconazol hoặc thuốc kháng acid dạ dày được ghi nhận không ảnh hưởng đến dược động học của celecoxib.

11. Thông tin thêm

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, nơi khô ráo, tránh ánh sáng.

Bài viết trên chỉ mang tính chất tham khảo, không thay thế cho việc chẩn đoán hoặc điều trị y khoa. Đọc giả chỉ nên thực hiện theo đúng chỉ định của bác sĩ đang điều trị cho bạn Nhà Thuốc An Tâm từ chối trách nhiệm nếu có vấn đề xảy ra.