Everolimus hỗ trợ cải thiện đáng kể thời gian sống không tái phát so với giả dược ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận có nguy cơ rất cao

Everolimus hỗ trợ (thuốc Afinitor) đã cải thiện đáng kể thời gian sống không tái phát (RFS) so với giả dược ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) có nguy cơ rất cao, theo kết quả từ thử nghiệm pha 3 EVEREST (NCT01120249) được trình bày tại Hội nghị thường niên ASCO 2022.

Thử nghiệm EVEREST là kết quả đầu tiên về việc sử dụng chất ức chế mTOR trong điều trị hỗ trợ cho RCC. Một giảm 15% nguy cơ tái phát hoặc tử vong đã được ghi nhận ở tất cả bệnh nhân được điều trị (HR, 0,85; KTC 95%, 0,72-1,00; P = 0,025), tuy nhiên, kết quả này chưa đạt được ngưỡng ý nghĩa thống kê (được xác định là P = 0,022).

Sự cải thiện duy nhất có ý nghĩa thống kê về thời gian sống không tái phát được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ rất cao, được định nghĩa từ pT3a độ 3 đến 4 đến pT4 ở bất kỳ độ nào mà không có liên quan đến hạch hoặc những bệnh nhân ở bất kỳ giai đoạn pT nào và có dương tính với hạch (HR, 0,79; KTC 95%, 0,65-0,97; P = 0,011). Nhóm này đã giảm 21% nguy cơ tái phát hoặc tử vong.

“Everolimus hỗ trợ cải thiện thời gian sống không tái phát ở bệnh nhân RCC sau phẫu thuật cắt thận, nhưng ngưỡng ý nghĩa danh nghĩa đã không đạt được. Hiệu quả của everolimus đặc biệt rõ ràng ở những bệnh nhân có nguy cơ rất cao, nhóm mà hiện nay được khuyến cáo điều trị hỗ trợ,” bác sĩ Christopher W. Ryan, MD, của Đại học Khoa học & Sức khỏe Oregon, Viện Ung thư Knight, cho biết trong buổi trình bày kết quả. “Những kết quả đáng chú ý này đáng được nghiên cứu thêm về vai trò của everolimus trong bối cảnh điều trị hỗ trợ hiện nay và các nhóm có thể hưởng lợi nhiều nhất.”

Trong nghiên cứu EVEREST, 1499 bệnh nhân RCC đã được phân ngẫu nhiên và điều trị với chất ức chế mTOR everolimus (n = 755) hoặc giả dược (n = 744). 45% bệnh nhân có RCC nguy cơ trung bình cao, được định nghĩa từ pT1b độ 3 đến 4 không có di căn đến pT3a độ 1 đến 2 không có di căn. 55% còn lại là bệnh nhân có nguy cơ rất cao. Everolimus được dùng qua đường uống với liều 10 mg mỗi ngày trong 54 tuần và điều trị bắt đầu trong vòng 12 tuần sau khi cắt thận toàn phần hoặc một phần.

Tuổi trung bình của bệnh nhân là khoảng 58 tuổi và phần lớn mắc RCC tế bào sáng (83%), trong khi 17% có mô bệnh học không phải tế bào sáng. Can thiệp phẫu thuật chủ yếu là cắt thận toàn phần đối với 90% bệnh nhân, so với 10% nhận cắt thận một phần. Điểm hiệu suất ECOG là 0 cho 80% bệnh nhân và 1 cho phần còn lại.

Ở tất cả các bệnh nhân, tỷ lệ sống không tái phát ước tính sau 5 năm là 67% với everolimus so với 63% với giả dược. Trong nhóm có nguy cơ rất cao, tỷ lệ sống không tái phát sau 5 năm là 57% với everolimus so với 51% với giả dược. Thời gian trung vị chưa được ghi nhận. Ở những bệnh nhân RCC nguy cơ trung bình cao, tỷ lệ sống không tái phát sau 5 năm là 80% so với 78%, tương ứng cho everolimus và giả dược. Mặc dù nhóm nhỏ (n = 61), một lợi ích về thời gian sống không tái phát với tỷ lệ nguy cơ khoảng 0,50 nghiêng về everolimus đã gần đạt ý nghĩa ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi (P = 0,09).

“Có một tác động chung nhất quán ủng hộ everolimus ở hầu hết các nhóm phụ đã được kiểm tra. Đáng chú ý là tỷ lệ nguy cơ mạnh mẽ nghiêng về everolimus ở người Mỹ gốc Phi, nhưng đây là một nhóm rất nhỏ,” Ryan cho biết.

Một giảm 10% nguy cơ tử vong đã được quan sát trong phân tích, nhưng không đạt được mức ý nghĩa (HR, 0,90; KTC 95%, 0,71-1,13; P = 0,178). Ryan nói thêm rằng thời gian sống còn tổng thể (OS) chưa đạt được cho bất kỳ liệu pháp hỗ trợ nào trong RCC. Tỷ lệ OS ước tính sau 5 năm là 87% với everolimus so với 85% cho giả dược.

Với thời gian theo dõi trung vị là 76 tháng, 55% bệnh nhân trong nhóm everolimus và 31% bệnh nhân trong nhóm giả dược đã ngừng điều trị. Thời gian điều trị trung vị là 9,3 tháng với everolimus so với 12,6 tháng với giả dược. Với tỷ lệ ngừng điều trị cao này và sự gia tăng thời gian sống không tái phát, Ryan đề xuất rằng thời gian tối ưu của liệu pháp hỗ trợ cần được xem xét lại.

Nguyên nhân chính dẫn đến việc ngừng điều trị là các tác dụng phụ (AE), với 37% bệnh nhân trong nhóm everolimus ngừng điều trị do AE so với 5% trong nhóm giả dược. Trong nhóm giả dược, 14% ngừng điều trị do tái phát bệnh, so với 8% trong nhóm everolimus. Giảm liều là cần thiết cho 37% bệnh nhân trong nhóm everolimus và cho 7% trong nhóm giả dược.

Tổng cộng, 96% bệnh nhân điều trị bằng everolimus gặp phải AE, so với 81% trong nhóm giả dược, với AE độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 46% và 11% bệnh nhân, tương ứng. Không có AE độ 5. “Các tác dụng phụ phổ biến hơn trong nhóm everolimus là những tác dụng đã biết có liên quan đến thuốc này, chủ yếu là về tiêu hóa hoặc da,” Ryan cho biết.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất ở mọi cấp độ với everolimus và giả dược, tương ứng, là viêm niêm mạc miệng (64% so với 19%), mệt mỏi (56% so với 41%), tiêu chảy (33% so với 15%), buồn nôn (24% so với 17%), phát ban dạng sần (31% so với 8%), phát ban dạng mụn trứng cá (29% so với 5%), ngứa (18% so với 8%), đau đầu (18% so với 11%), da khô (17% so với 8%), tăng huyết áp (16% so với 13%), chán ăn (16% so với 5%), khó thở (15% so với 6%), phù chi (15% so với 5%) và viêm phổi (13% so với 0%). Các bất thường xét nghiệm phổ biến nhất ở mức độ 3 trở lên là tăng triglyceride máu (11% so với 2%), hạ đường huyết (5% so với 0%), thiếu máu (2% so với 0%), tăng ALT (1% so với 0%) và giảm số lượng lympho (1% so với 0%).

Ngữ cảnh của nghiên cứu EVEREST

Nhiều nghiên cứu đã đánh giá các tác nhân khác trong điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân RCC, bao gồm một số nghiên cứu về chất ức chế tyrosine kinase VEGF (VEGF TKIs). Đến thời điểm này, nhiều nghiên cứu này đã không mang lại kết quả có ý nghĩa, ngoại trừ nghiên cứu S-TRAC (NCT00375674) về sunitinib (thuốc Sutent) và thử nghiệm KEYNOTE-564 (NCT03142334) về pembrolizumab (thuốc Keytruda).

“Cho đến nay, đã có 6 thử nghiệm hỗ trợ kiểm soát bằng giả dược thế hệ mới được công bố, bao gồm 5 thử nghiệm về liệu pháp ức chế tyrosine kinase, trong đó chỉ có 1 thử nghiệm, thử nghiệm S-TRAC về sunitinib, cho thấy lợi ích về thời gian sống không bệnh,” ông nói. “Cho đến nay, chỉ có 1 nghiên cứu đã công bố về liệu pháp ức chế điểm kiểm soát bằng pembrolizumab cũng cho thấy lợi ích về thời gian sống không bệnh. Đáng chú ý, sống còn tổng thể là điểm cuối thứ cấp của tất cả các nghiên cứu này và cho đến nay chưa có nghiên cứu nào báo cáo lợi ích sống còn có ý nghĩa.”

Một số yếu tố đã ảnh hưởng đến mô hình thống kê của nghiên cứu EVEREST. Kích thước mẫu ban đầu dự kiến là 1170 bệnh nhân; tuy nhiên, tỷ lệ ngừng điều trị không tương xứng ở nhóm everolimus đã yêu cầu tăng lên 1464 bệnh nhân. Với sự thay đổi này, nghiên cứu được cập nhật để có 80% khả năng phát hiện sự khác biệt 18% trong tỷ lệ nguy cơ cho thời gian sống không tái phát, với alpha một phía là 2,5%. Điều này tương ứng với thời gian sống không tái phát trung bình là 6 năm với everolimus so với 4,9 năm với giả dược.

Ngoài việc thay đổi số lượng người tham gia nghiên cứu, các sự kiện liên quan đến thời gian sống không tái phát xảy ra ít hơn so với dự đoán ban đầu, dẫn đến việc xem xét sớm kết quả. Một phân tích cuối cùng của nghiên cứu được dự kiến khi có 804 sự kiện xảy ra; tuy nhiên, điều này đã không diễn ra trong lần phân tích thứ tư vào tháng 3 năm 2021. Tại thời điểm này, các nhà nghiên cứu đã ấn định hạn chót là tháng 3 năm 2022, và đây là dữ liệu được trình bày tại ASCO. Trong phân tích này, đã có 556 sự kiện về thời gian sống không tái phát.

“Sự sửa đổi này được thực hiện bởi 2 nhà thống kê độc lập với nghiên cứu mà không có kiến thức về dữ liệu điểm cuối và làm việc cùng với đầu vào y tế của chủ tịch nghiên cứu, là tôi, và ủy ban giám sát dữ liệu,” Ryan nói.

Trong một bài đăng trên Twitter bình luận về kết quả, bác sĩ Sumanta (Monty) Kumar Pal, MD, một bác sĩ ung thư từ City of Hope, gọi những phát hiện này là “đáng suy ngẫm” nhưng không có khả năng thay đổi tiêu chuẩn điều trị (SOC). “Kết quả là đáng suy ngẫm,” ông tweet. “Sẽ không thay đổi SOC nhưng thật thú vị khi nghĩ rằng một số nhóm phụ có thể hưởng lợi – liệu những bệnh nhân có sự thay đổi trong con đường mTOR có thể đạt được lợi ích không?”

Các phân tích bổ sung của nghiên cứu vẫn đang được tiến hành.

Tác giả Silas Inman

Đội ngũ biên tập viên Nhà Thuốc An Tâm

Tài liệu tham khảo

Ryan CW, Tangen C, Heath EI, et al. EVEREST: everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy—a phase III study (SWOG S0931, NCT01120249. J Clin Oncol. 2022;40 (suppl 17):LBA4500. doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA4500