Vepdegestrant (ARV-471) kết hợp với palbociclib (thuốc Ibrance) đã cho thấy hiệu quả lâm sàng liên tục và tính an toàn ở các bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen (ER+), âm tính với HER2, ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn sau khi đã điều trị bằng liệu pháp nội tiết, có hoặc không có chất ức chế CDK4/6. Những dữ liệu này được trình bày tại Hội nghị Ung thư Vú ESMO 2024 từ kết quả cập nhật của thử nghiệm pha 1b (NCT04072952).
Sau 6 tháng theo dõi bổ sung, các kết quả chỉ ra rằng tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR) đạt 63,0% (95% CI, 47,5%-76,8%) trên tổng số (n = 46), 72,4% (95% CI, 52,8%-87,3%) ở nhóm có đột biến ESR1 (n = 29), và 53,3% (95% CI, 26,6%-78,7%) ở nhóm ESR1 không đột biến (n = 15). Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) trên các nhóm dân số gồm toàn bộ (n = 31), ESR1 đột biến (n = 17) và ESR1 không đột biến (n = 12) lần lượt là 41,9% (95% CI, 24,5%-60,9%), 47,1% (95% CI, 23,0%-72,2%) và 41,7% (95% CI, 15,2%-72,3%). Trong số các bệnh nhân đánh giá đáp ứng, 41,9% (n = 13) có phản ứng một phần (PR) đã được xác nhận.
Thời gian sống không tiến triển (PFS) trung bình:
- Toàn bộ quần thể: 11,2 tháng (95% CI, 8,2-16,5).
- Nhóm đột biến ESR1: 13,7 tháng (95% CI, 8,2 – chưa đạt).
- Nhóm ESR1 không đột biến: 11,1 tháng (95% CI, 2,8-19,3).
Noah Berkowitz, MD, PhD, Giám đốc Y khoa tại Arvinas, cho biết trong thông cáo báo chí: “Chúng tôi rất khích lệ bởi hoạt tính lâm sàng và hồ sơ an toàn khi kết hợp vepdegestrant với palbociclib trong điều trị ung thư vú tiến triển ER+, HER2-. Thời gian sống không tiến triển và thời gian đáp ứng cho thấy lợi ích điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân này, bất kể tình trạng đột biến ESR1”.
Cơ chế hoạt động
Vepdegestrant là một chất thoái hóa PROTAC đường uống, tạo thành phức hợp ba với E3 ubiquitin ligase và ER, dẫn đến quá trình ubiquitin hóa trực tiếp và thoái hóa ER qua proteasome. Cơ chế này khác với các chất thoái hóa ER chọn lọc (SERDs), vốn chỉ thoái hóa ER sau khi có thay đổi cấu hình hoặc bất động ER.
Tháng 2 năm 2024, FDA đã cấp quyền theo dõi nhanh cho liệu pháp đơn trị liệu vepdegestrant ở các bệnh nhân ung thư vú ER+, HER2- tiến triển cục bộ hoặc di căn đã được điều trị bằng liệu pháp nội tiết trước đó.
Kết quả thử nghiệm và dữ liệu tiền lâm sàng
Trong các mô hình tiền lâm sàng, sự tăng sinh khối u giảm khi kết hợp vepdegestrant và palbociclib so với SERD fulvestrant (thuốc Faslodex) và palbociclib. Kết hợp này đang được đánh giá trong thử nghiệm pha 1/2 đầu tiên trên người.
Kết quả trước đó cho thấy đơn trị liệu vepdegestrant có hoạt tính và dung nạp tốt ở bệnh nhân đã điều trị trước, dẫn đến liều khuyến nghị là 200 mg hàng ngày cho pha 2. Ngoài ra, kết quả sơ bộ từ nhánh kết hợp cho thấy hiệu quả tăng cường rõ rệt.
Thông tin về liều dùng và đặc điểm bệnh nhân
Vepdegestrant được dùng liên tục bằng đường uống với liều 180 mg, 200 mg, 400 mg, và 500 mg. Palbociclib được dùng với liều khuyến nghị là 125 mg hàng ngày trong 21 ngày, sau đó nghỉ 7 ngày trong mỗi chu kỳ 28 ngày.
Số bệnh nhân tham gia: 46 (Từ ngày 23/02/2021 đến 21/09/2022).
Đặc điểm bệnh nhân:
- 98% là nữ.
- Tuổi trung bình: 62 (phạm vi 29-78).
- ECOG PS: 0 (70%).
- Bệnh nội tạng: 72%.
- Đột biến ESR1: 63%.
- Vị trí di căn: xương (74%), gan (48%), phổi (30%), các vị trí khác (15%).
Số dòng điều trị trước đó trung bình: 4 (phạm vi 1-11); trong bối cảnh di căn: 3 (phạm vi 0-7). Các phương pháp điều trị trước bao gồm:
- Ức chế CDK4/6 (87%; palbociclib 78%),
- Chất ức chế aromatase (98%),
- Fulvestrant (80%),
- Hóa trị liệu (78% ở mọi giai đoạn; 48% ở giai đoạn di căn).
Hiệu quả bổ sung và an toàn
- Thời gian đáp ứng trung bình: 14,6 tháng (95% CI, 9,5 – chưa đạt).
- Tại thời điểm ngừng dữ liệu (18/12/2023), 35% (n = 16) bệnh nhân đã điều trị vepdegestrant trên 12 tháng. 12 bệnh nhân vẫn đang tiếp tục điều trị.
Dữ liệu ctDNA: cho thấy sự giảm bền vững trong ESR1-mutant ctDNA từ các chu kỳ sớm đến chu kỳ sau của liệu trình với liều 200 mg (n = 13).
Tác dụng phụ
Không quan sát thấy DLT hay các tác dụng phụ cấp độ 5 nào. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (AE) bao gồm:
- Giảm bạch cầu trung tính: Cấp 3 (48%), Cấp 4 (44%).
- Mệt mỏi: Toàn bộ cấp (63%), Cấp 3 (7%).
- Giảm tiểu cầu: Cấp 3 (7%), Cấp 4 (2%).
- Thiếu máu: Toàn bộ cấp (35%), Cấp 3 (4%).
- Giảm bạch cầu: Cấp 3 (11%), Cấp 4 (4%).
- Táo bón, kéo dài QT, buồn nôn, tiêu chảy, bốc hỏa, rụng tóc, đau khớp.
Hoạt chất Palbociclib còn được sử dụng trong 2 thương hiệu thuốc palbonix và thuốc palbace
Tác giả Caroline Seymour
Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm
Tài liệu tham khảo
- Arvinas and Pfizer announce updated clinical data from phase 1b trial of vepdegestrant in combination with Palbociclib (Ibrance). News release. Arvinas. May 16, 2024. Accessed May 16, 2024. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-updated-clinical-data-phase-1b-trial
- Hamilton E, Hurvitz SA, McAndrew NP, et al. Vepdegestrant, a proteolysis targeting chimera (PROTAC) estrogen receptor (ER) degrader, plus palbociclib (palbo) in ER+/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- advanced breast cancer: updated phase Ib cohort results. Presented at: 2024 ESMO Breast Cancer Annual Congress; May 15-17, 2024; Berlin, Germany. Abstract 218P.
- Arvinas and Pfizer’s vepdegestrant (ARV-471) receives FDA fast track designation for the treatment of patients with ER+/HER2- metastatic breast cancer. News release. Arvinas, Inc. February 6, 2024. Accessed May 16, 2024. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizers-vepdegestrant-arv-471-receives-fda-fast
- A study of ARV-471 (PF-07850327) plus palbociclib versus letrozole plus palbociclib in participants with estrogen receptor positive, Human Epidermal Growth factor negative advanced breast cancer (VERITAC-3). ClinicalTrials.gov. Updated April 15, 2024. Accessed May 16, 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05909397