Jonathan W. Riess, MD, MS, và James Chih-Hsin Yang MD, PhD, tranh luận về lợi ích của việc sử dụng osimertinib ngay từ đầu có hoặc không kết hợp hóa trị ở bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR

Tại Hội nghị Ung thư Phổi Quốc tế thường niên lần thứ 25, các chuyên gia Jonathan W. Riess, MD, MS, và James Chih-Hsin Yang MD, PhD đã tranh luận về lợi ích của việc sử dụng osimertinib (thuốc Tagrisso) đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu trong giai đoạn điều trị đầu tiên cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Riess đã bắt đầu cuộc tranh luận bằng cách ủng hộ việc sử dụng osimertinib đơn độc.

“Osimertinib đơn độc ít độc tính hơn so với kết hợp osimertinib và hóa trị, và các nhóm bệnh nhân chính không có hiệu quả tốt hơn với phương pháp kết hợp này”, Riess tuyên bố trong phần mở đầu của mình. “Một tỷ lệ lớn nhóm đối chứng trong thử nghiệm pha 3 FLAURA2 (NCT04035486) không nhận được liệu pháp chống ung thư hệ thống tiếp theo, và lợi ích về tổng thời gian sống sót (OS) vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.”

Ông cũng chỉ ra rằng, “Còn có chi phí cơ hội của liệu pháp kết hợp platinum trong điều trị hàng hai”.

Trong phản biện của mình, Yang cho rằng hóa trị kết hợp với osimertinib là một lựa chọn khả thi, đặc biệt mang lại lợi ích cho những bệnh nhân có di căn não, dù có khả năng gây ra các tác dụng phụ không mong muốn. “Có dấu hiệu cho thấy lợi ích về OS khi sử dụng osimertinib kèm hóa trị không? Có. Cũng không có sự thay đổi trong các kiểu kháng thuốc ở những bệnh nhân tiến triển sớm, và liệu pháp kết hợp upfront giúp tránh các tai biến liên quan đến hệ thần kinh trung ương (CNS). Vì thế, câu trả lời của tôi là: tại sao không thử?”.

Cuộc tranh luận đã nhấn mạnh sự bất đồng và sự không chắc chắn trong lĩnh vực này về phương pháp điều trị tối ưu cho nhóm bệnh nhân này.

FLAURA và FLAURA2: So sánh thử nghiệm ban đầu và thử nghiệm tiếp theo

Thử nghiệm pha 3 FLAURA ban đầu được thiết kế để xác định liệu thuốc ức chế EGFR thế hệ tiếp theo osimertinib có vượt trội so với các thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) thế hệ đầu tiên và thứ hai trong điều trị hàng đầu cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR hay không. Kết quả cho thấy, nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong đã giảm 64% (HR, 0,46; CI 95%, 0,37-0,57; P < .0001) khi sử dụng osimertinib (n = 297).

Thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình (PFS) tăng thêm 9 tháng trong nhóm dùng osimertinib đơn độc so với nhóm sử dụng TKI (chất ức chế tyrosine kinase) chăm sóc tiêu chuẩn (n = 277). Osimertinib cũng tạo ra sự kéo dài có ý nghĩa thống kê và lâm sàng về thời gian sống sót trung bình (HR, 0,799; CI 95%, 0,641-0,997; P = .0462).

“Thử nghiệm FLAURA đã chứng minh một cách thuyết phục rằng osimertinib đơn độc là liệu pháp đầu tay tốt nhất cho bệnh nhân có đột biến EGFR thông thường, chẳng hạn như đột biến mất đoạn exon 19 và đột biến L858R,” Riess tuyên bố trong cuộc tranh luận.

Sau thử nghiệm này, kết quả chính từ FLAURA2 cho thấy việc thêm osimertinib vào hóa trị đã giảm nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong xuống 38% so với việc chỉ sử dụng osimertinib đơn độc (HR, 0,62; CI 95%, 0,49-0,79; P < 0,0001). Hơn nữa, PFS được đánh giá bởi các nhà nghiên cứu đã tăng từ 16,7 tháng (CI 95%, 14,1-21,3) trong nhóm sử dụng osimertinib đơn độc (n = 278) lên 25,5 tháng (CI 95%, 24,7-Không tính được [NC]) ở nhóm kết hợp (n = 279).

“Tôi sẽ công nhận rằng thử nghiệm FLAURA2 đã đạt được mục tiêu chính, và PFS do các nhà nghiên cứu đánh giá là tích cực… tuy nhiên, tôi vẫn lập luận rằng có những nhóm bệnh nhân lớn mà liệu pháp kết hợp osimertinib và hóa trị không mang lại lợi ích,” Riess nói.

Riess tiếp tục trích dẫn dữ liệu được trình bày tại Hội nghị AACR 2024, cho thấy rằng những bệnh nhân không có đột biến EGFR trong huyết tương ban đầu không thấy lợi ích PFS đáng kể khi kết hợp hóa trị với osimertinib. Trong nhóm bệnh nhân này, PFS trung bình là 33,3% (CI 95%, 23,8%-NC) so với 30,3% (CI 95%, 25,0-NC) trong các nhóm kết hợp (n = 65) và đơn trị liệu (n = 48).

“Điều này đại diện cho khoảng một phần tư số bệnh nhân trong FLAURA2, và PFS không khác biệt giữa hai nhóm… vậy tại sao bạn lại cho những bệnh nhân này hóa trị?”, Riess đặt câu hỏi. “Giống như các bộ phim, có những phần tiếp theo tốt hơn phần trước… nhưng FLAURA2 không nằm trong số đó,” Riess kết luận.

Sự không đồng ý về ý nghĩa của dữ liệu OS trong FLAURA2

Cả Riess và Yang đều nhấn mạnh dữ liệu từ phân tích OS trung gian thứ hai của FLAURA2. Tại thời điểm cắt dữ liệu, OS trung bình với osimertinib cộng hóa trị vẫn chưa đạt (CI 95%, 38.0-NC) so với 36,7 tháng (CI 95%, 33,2-NC) với osimertinib đơn độc (HR, 0,75; CI 95%, 0,57-0,97; P = .0280). Tuy nhiên, Riess lưu ý rằng mặc dù có xu hướng tích cực về OS với sự kết hợp osimertinib và hóa trị, dữ liệu chỉ mới đạt 41% về độ chín muồi.

“Nó chưa đạt ý nghĩa thống kê theo thiết kế của thử nghiệm, vốn yêu cầu P < 0,000001 để đạt mức ý nghĩa thống kê. Vì vậy, cho đến nay, chúng tôi chưa có lợi ích OS rõ ràng về mặt thống kê khi sử dụng liệu pháp kết hợp này, trái ngược với FLAURA,” ông lưu ý.

Tác giả Courtney Flaherty

Đội ngũ biên tập viên nhà thuốc An Tâm

Tài liệu tham khảo

1. Riess JW. Osimertinib is optimal 1L therapy in EGFR mutant NSCLC? Presented at: 25th Annual International Lung Cancer Congress; July 25-27, 2024; Huntington Beach, CA.

2. Yang J. Debate: EGFR Mutations: TKI +/- chemotherapy in first-Line? An important option? Presented at: 25th Annual International Lung Cancer Congress; July 25-27, 2024; Huntington Beach, CA.

3. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi:10.1056/NEJMoa1713137

4. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948. doi:10.1056/NEJMoa2306434

5. Jänne PA, Kobayashi K, Robichaux J, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA. Abstract CT017.

6. Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, et al. Updated analysis of NEJ009: Gefitinib-alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. J Clin Oncol. 2022;40(31):3587-3592. doi:10.1200/JCO.21.02911

7. Lee CK, Robichaux JP, Jänne PA, et al. Acquired mechanisms of resistance to first-line (1L) osimertinib with or without platinum-based chemotherapy (CT) in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: Preliminary data from FLAURA2. Ann Oncol. 2023; 34 (suppl_4): S1661-S1706. doi: 10.1016/annonc/annonc1391